文摘

艾滋病毒感染的流行病模型t细胞与治愈率和延迟进行了研究。我们包括基线模型的颂歌版本,和微分延迟模型与离散时间延迟。ODE模型表明,动力完全由基本的繁殖数量。如果,无病平衡点渐近稳定,疾病死亡。如果全球唯一的地方病平衡点的存在,在可行域的内部稳定。DDE模型,代表孵化的时间延迟。我们的效果证明延迟的稳定平衡。我们表明,引入一个时间延迟virus-to-healthy细胞传输术语可以破坏系统,并通过霍普夫分岔周期解可以出现。

1。介绍

在过去的十年中,已研制出许多数学模型来描述免疫反应与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(例如,1- - - - - -11),等等)。这些模型被用来解释不同的现象。提出的模型主要有线性和非线性常微分方程模型,及时与和条款。这些模型的交互敏感细胞,感染细胞,病毒和免疫细胞。简单的艾滋病毒模型中扮演了重要角色的发展更好的理解疾病和各种药物治疗策略用来反对它。

最简单的艾滋病毒动力学模型 在哪里是一个未知函数代表病毒生产的速度,是一个常数称为清除速率常数,病毒的浓度。的种群动态t细胞在人类还不是很清楚。然而,这个人口的细胞是一个合理的模型 在哪里代表着速度来源创建新的t细胞在人体内,如胸腺、是每t细胞死亡率。t细胞也可以由现有的t细胞增殖。在这里,我们代表的扩散由物流功能””是最大的增殖率和人口密度是t细胞增殖关闭了。人类的免疫系统可以挂载一个高度特定响应对几乎任何外来物质,甚至那些从未见过在进化过程中。

像大多数病毒,艾滋病毒是一个非常简单的生物。病毒没有独立繁殖能力。因此,他们必须依靠大量帮助繁殖。大多数病毒携带他们的DNA和插入到宿主细胞的DNA。然后,当宿主细胞刺激,它再现了病毒的复制。当艾滋病病毒感染人体,它的目标是t细胞。蛋白质表面的病毒具有高度的亲和力蛋白质表面的t细胞。绑定,和艾滋病毒的内容注入到宿主t细胞。艾滋病毒与大多数病毒的不同之处在于,它是一种逆转录病毒:它携带一份首先必须转录成RNA, DNA。医学界还有一个未解开的谜团就是为什么这类病毒已经进化到包含这个额外的步骤。病毒的DNA复制后的宿主细胞,重组,新的病毒粒子芽从宿主细胞的表面。这个萌芽可以发生缓慢,使宿主细胞;或快速、破裂和杀死宿主细胞。感染艾滋病毒的过程不清楚。临床医生仍在争论什么导致了最终的崩溃的免疫系统,造成死亡。人们普遍同意,然而,有四个主要的疾病进展阶段。 First is the initial innoculum when virus is introduced into the body. Second is the initial transient—a relatively short period of time when both T-cell population and virus population are in great flux. This is followed by the third stage, clinical latency—a period of time when there are extremely large numbers of virus and T-cells undergoing incredible dynamics, the overall result of which is an appearance of latency (disease steady state). Finally, there is AIDS—this is characterized by the T-cells dropping to very low numbers (or zero) and the virus growing without bound, resulting in death. The transitions between these four stages are not well understood, and presently, there is controversy concerning whether the virus directly kills all of T-cells in this final stage or if there is some other mechanism(s) at work.

当前联合抗逆转录病毒疗法被广泛用于治疗艾滋病毒。药物的发展有效的对抗HIV是树立了一个光辉的榜样,如何理解感染艾滋病毒的起源的基本知识,导致药物对抗疾病的快速发展;和艾滋病毒感染的治疗原则是发达同时由于大型随机临床对照试验,由于增加对艾滋病毒复制的动力学的理解。化疗影响病毒一旦进入细胞。通过化疗,感染细胞的一部分可以转换到目标细胞。

与单一药物一样,病毒在等离子体浓度急剧下降一到两周。然而,在继续治疗,这个初始的第一阶段下降后,病毒继续下跌,但速度明显放缓。这种变化可能已经在先前的研究。工作的Perelson et al。12[结果],12图7.1)显示,快速阶段之后,可能是一个平坦的第二阶段。个体差异的原因可能在于重要的艾滋病毒感染的免疫组成部分。艾滋病毒被认为是主要noncytopathic病毒,感染细胞失去了通过死亡,主要是免疫介导的杀戮,或通过治疗,也就是说,cccDNA的损失。二期衰减与速率的增加有关有效感染细胞的损失。抗病毒治疗部分区块的生产新的virious和快速下降的血浆HIV RNA,但是剧烈的免疫反应可能需要开二期下降,其中包括细胞仍然产生病毒的损失。因此,一些过程可能减缓艾滋病毒清除。我们表明,艾滋病毒RNA衰变的模式可以比典型的复杂两相的模式,有些患者表现出额外的阶段,质疑需要改善基本的病毒动力学模型。我们建议包括细胞溶解的和noncytolytic感染细胞损失机制将使模型更现实和更准确。

在这篇文章中,我们将研究流行病模型的艾滋病毒感染t细胞与延迟。ODE模型认为一组细胞容易受到感染,也就是说,靶细胞,通过与病毒相互作用,,被感染。此外,感染细胞也可能恢复到未受感染的状态通过失去所有cccDNA的核以一定速度/感染细胞,这始终是省略了许多病毒模型,如Perelson et al。12]。我们扩展这个模型包括一个固定的延迟系统感染细胞的部分3。我们有兴趣霍普夫分岔和持续振荡的存在。

2。ODE模型

在本节中,艾滋病毒感染的流行病模型研究了t细胞与治愈率和延迟: 在哪里靶细胞的数量,感染细胞的数量,是病毒的病毒载量。最简单和最常见的感染模型的方法是增加(2.1)与“群众运动”术语的感染率是由与被感染速率常数。这种类型的术语是明智的,因为病毒必须满足t细胞为了感染病毒的概率,遇到一个t细胞在低浓度(当和运动可以被视为独立)可以认为是产品的密度成正比,即线性感染率。因此,接下来,古典模型假设感染t细胞率和感染的t细胞的生成率。在模型(2.1),代表的新创建的t细胞来源,的最大目标细胞增殖率,是人口密度在扩散闭了嘴,是t细胞的死亡率,感染细胞的死亡率,感染细胞的繁殖成功率,是病毒的清除速率常数,的是“治愈”,也就是说,noncytolytic感染细胞的损失。因此,总感染细胞的消失率的平均寿命有效感染细胞被感染的细胞产生的病毒粒子在其一生中,病毒的平均汇率发布的每一个细胞。标准和简单的参数显示的解决方案(2.1)存在和保持积极的态度。

然而,(2.1)需要分析以下初始条件:

我们表示

2.1。平衡和稳定

(非负平衡点的2.1) 在哪里和

让众所周知的价值的重要性,即为基本生殖系统(比2.1)。它代表的平均数量继发感染导致一个完全由一个受感染的细胞敏感细胞群在其传染性的时期;和它决定的动力特性(2.1在一起一段时间。基于微分方程的艾滋病毒感染的结果t细胞与治愈率由周et al。4),我们得到以下结果。

定理2.1。如果在本地稳定;如果是不稳定的。

定理2.2。有一个这样,对于任何积极的解决方案(2.1),和对于所有大

定理2.3。假设
(我) (2) 然后,(2.1)是一个轨道稳定的周期轨道。

3所示。延迟模型

在本节中,我们引入一个时间延迟(2.1)和(2.2)来表示向量的孵化时间需要成为传染性。的模型正是之前:

介绍了时间延迟系统中描述的动态健康细胞。在时间,只有健康的细胞被病毒感染时间单位前(即。在时间)成为传染性,只要他们有幸存下来的潜伏期单位,考虑到他们在时间还活着当他们感染健康细胞。因此,发病率的健康细胞改变来。然而,(3.1)也满足初始条件:所有的参数都是一样的(2.1)除了积极的常数代表的长度延迟。

我们发现,一个未受感染的稳定状态和受感染的状态在那里,和在部分是一样的吗2由(2.4)。由于未受感染的稳定状态不稳定的时候和公司的延迟不会改变不稳定。因此,是不稳定的,如果也受感染的可行性条件稳定状态

我们引入微分的繁殖数量延迟模型(3.1),它是由一个类似的表达式:给出了其生物学意义,如果一个病毒介绍了人口未感染的细胞感染二次感染的总数在传染期

3.1。无病平衡点的局部和全局稳定

在本节中,我们将研究无病平衡点的局部和全局稳定的微分延迟模型(3.1)。我们考虑两种情况中的局部稳定性,即当当

定理3.1。无病平衡(3.1如果是局部渐近稳定。无病平衡点是不稳定的。

证明。线性化(3.1周围)我们得到一个负面特性的解决方案:和下面的超越特征方程无病平衡的解决方案(真实和复杂)给剩下的特征值: 为我们在ODE获得相同的二次方程。在这种情况下,我们从之前知道所有特征值的特征(3.2)有负实部。根据赫维茨判据,当,无病平衡(3.2如果是局部渐近稳定它是不稳定的看到要求一般的非零延迟我们首先考虑时的情况我们认为在这种情况下,(3.2)有一个正根和无病平衡点是不稳定的。的确,看到这,我们重新安排(3.2)的形式 假设是真实的。表示的左边(3.3),和右边我们有和相比之下,函数是一个递减函数的和因此,两个函数必须为一些相交因此,(3.2)有一个积极的实际解决方案和无病平衡点是不稳定的。
现在,我们变成这样首先,我们注意到(3.3)没有非负实根,因为在这种情况下正在增加的而仍然是递减函数的但因此,如果(3.2)与非负实部根,它们必须是复杂的,应该得到一对共轭复数根穿过虚轴。因此,(3.2)必须有一双纯粹虚构的一些解决方案假设不失一般性,我们可以假设是一个根(3.2)。也就是说,当且仅当满足 分离的实部和虚部,我们有以下系统,满足了: 消除三角函数,每个方程的两边平方以上,我们添加的平方方程(3.5)获得以下四阶方程: 减少这个四阶方程的二次方程,我们和表示的系数 我们可以重写(3.6作为一个二次方程:
回顾这个二次方程的系数,我们看到,我们可以扩大广场而应用的公式平方差我们获得 自因此,两个根(3.8)有积极的产品这意味着复杂或他们是真实的,但他们有相同的信号。此外,他们有负和这意味着他们要么是真正的与负面和消极的或复杂的共轭部分。因此,(3.8)没有正实根导致这样的结论:没有这样是一个解决方案(3.2)。因此,遵循从最后Rouch定理13),真正的部分的特征方程的特征值(3.2所有的延迟值)是负面的这意味着是局部渐近稳定如果这证明了定理。

3.2。霍普夫分岔分析

在本节中,我们确定的标准使用延时霍普夫分岔的发生作为分岔参数。在这个小节中,我们将假定即地方病平衡的存在。研究地方病平衡点的稳定性,我们考虑的线性化(3.1)在点。下面的超越特征方程得到: 系数的方程表示如下: 当我们在ODE获得相同的特征方程。因此,所有特征方程的特征值(3.10)有负的实际部分定理的证明2.1。由于赫维茨判据,特有的平衡(3.1)是局部渐近稳定时此外,再次观察,(3.10)没有任何非负的实际解决方案这意味着,另一方面,,因此,在左边3.10)是积极的而右边是负的两个不能为任何相等。我们得出结论,(3.10)不能有真正的非负解。排除复共轭解决方案与非负实部,我们再次假设与是一个根(3.14)。这是当且仅当满足以下方程:

再次分离的实部和虚部,我们有以下系统必须满足的: 我们两边平方来消除三角函数上面方程和添加的方程。我们得到以下sixth-degree方程: 因为这个方程只包含甚至权力再次,我们可以减少订单,让。然后,(3.14)成为一个三阶方程: 我们使用以下符号的系数(3.15): 为了显示特有的平衡在本地稳定,我们必须证明(3.15)没有真正积极的解决方案可能会给的平方,(3.10)不能纯粹虚构的解决方案。下面的引理建立条件导致的结果。

引理3.2。如果,然后(3.15)没有积极的真正根源。

证明。我们表示的左边(3.15),求导关于我们注意到,的导数因此,这个函数是一个增加函数的自由此可见,(3.15)没有积极的真正根源。这就完成了引理的证明。

引理3.2意味着没有这样是一个特征值的特征(3.10)。因此,通过Rouche定理(13,定理9.17.4],所有特征值的实部(3.10所有的延迟值)是负面的总结上面的分析,我们有如下定理。

定理3.3。假设
(我) ;(2) ,然后地方病平衡点(3.1)是绝对稳定的,也就是说,所有值都是渐近稳定的延误

3.4的话。定理3.3表明,如果参数满足条件(i)和(ii),然后地方病平衡点(3.1)是渐近稳定的延迟值,也就是说,特有的平衡(3.1)是渐近稳定独立的延误。然而,我们应该指出,如果条件定理3.3的任何不平等,特别是在(ii),不满意,然后地方病平衡点的稳定性取决于延迟价值和延迟各不相同,地方病平衡从而导致振荡会失去稳定。

例如,如果然后我们有和因此,(3.15)至少有一个正根,说因此,(3.13)至少有一个正根,用

现在,我们向分岔分析。我们使用延迟作为分岔参数。我们认为的解决方案(3.10)作为分岔参数的函数。让的特征值(3.13),这样对于一些分岔参数的初始值,我们有和不失一般性,我们可以承担)。从(3.13),我们有

同时,我们可以确认以下横向条件: 成立。连续性的实部就变得积极和稳态变得不稳定。此外,霍普夫分岔时发生通过临界值(见[14])。

霍普夫分岔应用定理所马斯登和麦克拉肯15),我们国家和证明以下定理:

定理3.5。假设是最大的(积极的单根3.14)。然后,是一个简单的根(3.10),可微的对吗在一个社区

经过计算,我们得到是一个简单的根(3.10),这是一个解析方程,因此,使用解析版本的隐函数定理(食物和黑尔16]),社区的定义和分析吗

引理3.6。假设的根和是最大的积极单根呢

这个证明是省略了。

霍普夫分岔建立我们需要证明从(3.10)推导对,我们得到 这给了 因此, 自 因此, 作为是最大的(积极的简单3.14),从引理3.6,我们有 因此, 上述分析可以概括以下定理。

定理3.7。假设
(我) 如果任何一(2) 或(3) 和是满意的,是最大的(积极的单根3.14),然后地方病平衡延误模型(3.1)是渐近稳定时和不稳定时在哪里,当发生霍普夫分岔;也就是说,一个家庭的周期解分叉作为通过临界值

通过这种方式,使用时间延迟作为分岔参数,定理3.7表明,延迟模型展览霍普夫分岔在某个值延误,如果参数满足条件(2)或(3),他们表明,引入时间延迟virus-to-uninfected细胞传输而言可以破坏系统,通过霍普夫分岔周期解可以出现。

4所示。模拟

在前面的部分中,我们介绍了分析工具提出和使用它们的定性分析系统获得一些结果的动力学系统。在本节中,我们执行一个数值分析模型的基于先前的结果。

临床数据变得更可用,从而能够得到实际值(或订单值)直接对模型中的各个参数。,意味着它可以计算实际利率对上述不同的过程基于收集的数据从临床实验。例如,它已被证明,感染T细胞活不到1 - 2天;因此,我们选择的速度损失受感染的t细胞,之间,值和当这种类型的信息不可用,估计的参数可以确定从模拟到行为研究。周期解和敏感性分析可以对每个参数进行很好地理解的不同的行为看到这些值的变化。例如,参数在模型中(代表的最大目标细胞增殖率)不是可验证临床;然而,由于这是一个分岔参数,我们知道小值,感染将消亡,大值,感染持续存在。这可能是一个迹象,医生发现一种药物降低病毒生产可能有助于抑制疾病。一般来说,这个过程可以帮助临床医生,作为可能的参数值的范围可以建议。参数的完整列表和他们估计该模型给出的值在表1。

在这种情况下仿真模型的显示稳定的动力学,提出了图1。数据1(一)-1(c)显示,未受感染的细胞,病毒感染细胞,收敛于平衡的参数值表1。他们表明,平衡是渐近稳定的。

接下来,我们使用相同的一组参数值的表1,但我们不同的价值””:因此,定理的条件3.7感到满意。数据2(一)-2(c)是细胞无毒性的振荡,感染细胞和病毒。图2(d)表明,存在一个周期解。

我们还发现感染治愈率时总是保持稳定比较大。这可以从的表达进行分析和定理的条件3.7例如,我们知道未感染细胞的振荡,感染细胞,病毒在图3;如果我们选择,(价值在图一样吗3)和其他参数值相同的表1感染,那么将微分稳定性(见图3)。因此,我们可以声称治愈率是一个非常重要的参数。结果表明,如果我们提高治愈率,我们会控制这种疾病。

5。结论

艾滋病毒感染的流行病模型t细胞与治愈率和延迟进行了研究。数学分析模型的方程关于non-negativity的不变性,有界性的解决方案,平衡的本质,以及永久和全局稳定性进行了分析。基本获得繁殖数量和它完全决定了ODE的动力学模型。如果无病平衡点是局部稳定和疾病死亡。如果唯一的地方病平衡点的存在,绝对稳定。我们确定标准霍普夫分岔使用时间延迟作为分岔参数基于微分延迟模型。他们表明,积极的平衡是局部渐近稳定当适当延时小,而失去稳定性的霍普夫分岔可能发生延误增加。霍普夫分岔帮助我们找到在附近地区的不稳定性的存在非零的地方病平衡点的人口将生存接受常规的波动。

还有一些工作要做这个模型。第一个是知道在什么条件下全球疾病平衡稳定。第二个是,我们想知道质量作用定律是标准的发病率或其他通用交互、生存概率是exp ()。第三个就是我们添加延迟的术语。

确认

作者感谢匿名裁判他(或她)以前版本的有价值的意见和建议。这项工作是由美国国家科学基金会支持的中国(10471040)、科学利用山西(20081045)的基础,运城大学(20060218)的基础。