低水平的MicroRNA-10a心血管内皮细胞和血液中血清是人类动脉粥样硬化疾病相关

文摘

背景。MicroRNA-10a (miR-10a)抑制转录因子GATA6抑制炎症GATA6 / VCAM-1信号,这是由血液流动影响内皮功能/功能障碍。本研究旨在确定miR-10a的表达模式/ GATA6 / VCAM-1在活的有机体内和研究他们的影响在人类冠状动脉疾病(CAD)的病理生理学,即。、动脉粥样硬化。方法。人类冠状动脉粥样硬化和动脉nondiseased被用来检测表达miR-10a / GATA6 / VCAM-1致病性vs。正常情况下。此外,从CAD患者和健康者血清收集检测循环miR-10a水平。结果。人类与nondiseased动脉粥样硬化冠状动脉的比较表明,低水平的内皮miR-10a人类动脉粥样化形成有关。此外,GATA6 / VCAM-1 (miR-10a下游目标)是内皮细胞中高度表达,伴随着miR-10a的水平在人类动脉粥样硬化的发展。此外,CAD患者miR-10a浓度明显降低血清与健康受试者相比。结论。我们的研究表明,低miR-10a和高GATA6 / VCAM-1心血管内皮与人类动脉粥样硬化病变的发展,这表明miR-10a信号有可能被开发作为人类动脉粥样硬化的生物标志物。

1。介绍

血管内皮细胞(ECs)调制的血液流动产生的剪切应力在心血管病理扮演重要角色(1]。血液剪切应力,即。,oscillatory shear (OS) and pulsatile shear stress (PS), activate different mechanotransduction pathways to modulate EC dysfunction and function [1]。操作系统发生分岔和曲率网站(atherosclerosis-susceptible地区)的心血管系统和作为“致病性剪切诱导EC炎症信号,促进动脉粥样硬化的发展。相比之下,PS连续发生在区域(atherosclerosis-resistant地区)的心血管系统和作为“保护剪切”抑制EC炎症信号和防止血管动脉粥样硬化(1- - - - - -4]。

小分子核糖核酸(大鹏)的非编码RNA分子结合的3′未翻译区(3′utr)目标mrna和调解的RNA沉默和调节基因的表达。据报道,大鹏调节几个生物过程,包括调节心血管功能(5- - - - - -7]。此外,研究表明,血液动力学的剪切应力调节大鹏促进EC函数的表达式或功能障碍;特别是,OS-modulated大鹏促进动脉粥样硬化的发展(5,8- - - - - -10]。一个米尔微阵列研究的在活的有机体内实验表明,EC miR-10a猪模型是一个至关重要的shear-regulated米尔相对最低的表达式在所有大鹏致病性OS地区(atherosclerosis-susceptible地区)的心血管系统11]。此外,潜在的miR-10a抑制炎症信号ECs也很明显在体外和在活的有机体内研究[11,12]。在体外研究表明NF -的激活κB和炎性分子的表达诱导的抑制EC miR-10a [11]。此外,在以前的研究中,我们已经表明,miR-10a直接绑定到3′utr的GATA6(炎症转录因子)废除其表达式,因此抑制下游血管细胞粘附分子(VCAM-1) [12]。研究也报道,PS诱发miR-10a表达抑制炎症GATA6 / VCAM-1 ECs信号,而操作系统抑制miR-10a表达增强炎症GATA6 / VCAM-1信号(12]。综上所述,这些研究表明,血液动力学的剪切应力,即。,PS and OS, have differential effects on the alteration of miR-10a expression to turn on the anti-inflammatory and inflammatory signaling pathways, respectively [12]。最近,我们使用了一个ApoE基因敲除(ApoE - / -)小鼠模型表明可以诱导内皮miR-10a前体miR-10a或RARα/ RXRα受体激动剂抑制GATA6 / VCAM-1信号,炎性细胞浸润,和动脉粥样硬化病变的形成12- - - - - -14]。尽管几在体外和在活的有机体内报告的抗炎效果shear-sensitive miR-10a ECs,内皮的作用miR-10a / GATA6 VCAM-1信号在人类动脉粥样硬化的进展仍不清楚在活的有机体内。此外,miR-10a在人类动脉粥样硬化性疾病的临床应用仍需确认。

本研究旨在确定miR-10a的表达模式/ GATA6 / VCAM-1在活的有机体内和研究他们的影响在人类冠状动脉疾病(CAD)的病理生理学。在这里,我们比较了人类与动脉nondiseased人类冠状动脉病变,即。,human coronary arteries with advanced atherosclerotic lesion vs. human coronary arteries with minimal atherosclerotic lesion or nondiseased human internal thoracic aorta, to identify the在活的有机体内角色miR-10a / GATA6 VCAM-1信号在致病性与人类心血管系统正常状态。此外,我们相关的表达模式miR-10a GATA6 / VCAM-1内皮和人类动脉粥样硬化病变的发展。此外,我们研究的相对水平miR-10a血清收集从人类血液从CAD患者和健康者。

2。材料和方法

2.1。冠状动脉病变的人类和人类Nondiseased动脉

八冠状动脉病变的人类收获从五个终末期心力衰竭患者接受心脏移植在台湾- service总医院。这项研究进行了符合赫尔辛基宣言和批准陆海空三军种综合医院的机构审查委员会。从所有参与者获得知情同意。包含这些动脉粥样硬化病变的不同阶段,从最小的病变(迷你。损伤,没有内膜的增厚,内膜的巨噬细胞)高级病变(等优点。损伤,增加内膜厚度和内膜的巨噬细胞)。Nondiseased胸廓内动脉来自四个CAD患者接受冠状动脉搭桥手术(CL动脉)被用作控制动脉。

2.2。检测miR-10a、GATA6 VCAM-1表达式

冠状动脉等优点。病变和迷你。动脉损伤和CL在福尔马林固定和嵌入在石蜡块。miR-10a的表达在这些样本估计的截面米尔原位杂交。此外,我们估计GATA6的表达水平和VCAM-1免疫组织化学染色。

2.2.1。米尔原位杂交检测miR-10a表达式

miR-10a表达式的样本是由荧光原位杂交(15,如前所述13]。总之,截面的冠状动脉等优点。冠状动脉病变和迷你。动脉病变或nondiseased孵化了5′DIG-labeled locked-nucleic酸探针(20 nmol / L)(热科学,MA)的最佳温度。截面变为进一步孵化HRP-conjugated抗体挖(罗氏应用科学,德国)和信号放大使用TMR-tyramide(珀金埃尔默,MA)。幻灯片是安装,使用荧光显微镜捕获的图像。

2.2.2。免疫组织化学染色检测GATA6和VCAM-1的表达式

如前所述(执行免疫组织化学染色13]。两个串行部分受到免疫组织化学染色检测GATA6 VCAM-1和欧共体(即标志。血管性血友病因子(vWF)),分别。总之,串行部分(4μ米厚)的冠状动脉和胸廓内动脉deparaffinized然后阻塞1 h和血清白蛋白溶解在磷酸盐(5毫克/毫升)。一部分是孵化anti-GATA6抗体(圣克鲁斯,CA)或anti-VCAM-1抗体(圣克鲁斯,CA)(1: 50)为1 h在37°C,其次是rhodamine-conjugated二级抗体(1:1000)在DAPI 2 h在室温下。第二部分是孵化一个anti-vWF抗体(圣克鲁斯,CA)(1: 50),紧随其后的是二级抗体在室温下2小时。幻灯片是安装,使用荧光显微镜捕获的图像。

2.3。血清收集、RNA提取和miR-10a检测

miR-10a的血清水平进行评估后,程序中描述的一项研究[13]。从人体没有新鲜血液(n= 13)或(n= 30)CAD收集到10毫升BD真空采血管K3EDTA管(BD生物科学,MA)。研究和实验设计的伦理审查委员会批准的国家卫生研究院,并从所有参与者获得知情同意。离心分离血清收集的2500 x g在室温下10分钟,然后储存在−80°C。总RNA进一步孤立使用试剂盒试剂(热科学)和补充5 nmol / L秀丽隐杆线虫miR-39 (cel-miR-39)(热科学)激增控制,按前面描述的协议(16]。miR-10a的水平在这些血清测定用RT-qPCR智商SYBR绿色supermix (Bio-Rad)。

3所示。结果

3.1。miR-10a水平低的内皮有关人类冠状动脉粥样硬化病变进展的体内

米尔原位杂交结果显示明显染色的miR-10a nondiseased CL动脉内皮(图1与迷你,上面一行)和冠状动脉。病变(图1中间行)。然而,miR-10a的表达是罕见病变的冠状动脉的内皮等优点。病变(图1底下一行)。这些结果表明,内皮miR-10a水平低可能与人类冠状动脉粥样硬化病变的发展。

3.2。GATA6 (miR-10a)的直接目标是人类动脉粥样硬化冠状动脉的内皮细胞中高度表达的体内

我们之前的体外研究表明,转录因子的直接目标是GATA6 miR-10a,和它的表达可以抑制miR-10a通过其绑定3′utr GATA6 [12]。在这里,我们用免疫组织化学染色法研究体内表达模式的GATA6 endothelia nondiseased人类动脉和冠状动脉病变的人类。如图2,GATA6内皮病变的冠状动脉中高度表达等优点。病变(图2底下一行)。相比之下,GATA6的表达中没有发现CL动脉的内皮(图2与迷你,上面一行)和冠状动脉。病变(图2中间行)。这些结果表明,GATA6 miR-10a的直接目标是人类动脉粥样硬化冠状动脉的内皮细胞中高度表达的体内。

3.3。VCAM-1 (miR-10a下游目标)在人类动脉粥样硬化冠状动脉的内皮调节体内

VCAM-1炎性分子,调控转录的转录因子GATA6,已被确定为一个下游分子miR-10a和GATA6 [12,17]。在这项研究中,我们发现VCAM-1的表达在病变的冠状动脉的内皮调节等优点。病变(图3底下一行),而在CL动脉的内皮表达下调(图3与迷你,上面一行)和冠状动脉。病变(图3中间行)。此外,的表达模式VCAM-1 nondiseased和病变动脉的内皮GATA6类似,这意味着炎症分子的表达VCAM-1也是调节人类动脉粥样硬化冠状动脉内皮细胞的体内。

3.4。低水平的血清miR-10a是与人类动脉粥样硬化的发展

米尔循环血液中血清已被确定为一个诊断组件在动脉粥样硬化疾病16]。在这里,我们收集了CAD患者的血液样本,健康受试者的血清检测miR-10a水平。CAD患者和健康者的特点如表所示S1。结果表明,miR-10a CAD患者的血清水平明显低于健康受试者(图4循环miR-10a),表明低水平的血清与人类动脉粥样硬化的发展有关。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们表明,低miR-10a心血管内皮细胞和血清CAD的发展,高度相关。动脉粥样硬化,可以用作人类动脉粥样硬化的潜在生物标志物,从本研究的结果明显。首先,米尔原位杂交结果表明miR-10a高度表达内皮细胞层的CL与小动脉和冠状动脉。病变,但不是在冠状动脉的内皮细胞层等优点。病变。第二,在人类动脉内皮细胞层nondiseased,缺乏转录因子GATA6 miR-10a的直接目标,伴随着miR-10a的高水平。相比之下,强烈的表达GATA6病变的冠状动脉的内皮细胞层是伴随着miR-10a的低表达。第三,炎症分子的表达、VCAM-1的下游目标miR-10a GATA6,表达下调nondiseased动脉的内皮细胞层,而这是调节内皮细胞层的冠状动脉病变。第四,在人类血液检测miR-10a CAD患者相比,从健康受试者表明病人血清miR-10a水平明显低于健康受试者的血清。总的来说,我们的研究结果提供了一种新概念的表达减少miR-10a心血管内皮细胞和血清可以促进人类对心血管粥样硬化病变的血管系统。

4.1。低水平的“Atheroprotective miR-10a”内皮人类CAD的发展高度相关,即。、动脉粥样硬化

大鹏影响心血管疾病已成为至关重要的因素(5- - - - - -8]。几个大鹏可以通过血液剪切调节调制信号分子参与信号转导调节血管EC障碍,即。、炎症、扩散和氧化(5,8- - - - - -10]。值得注意的是,方舟子等人用米尔微阵列分析atherosclerosis-susceptible地区各种大鹏展翅的表达式(OS地区)相对于那些atherosclerosis-resistant地区地区(PS)的心血管系统在动物猪模型和报道,miR-10a至少表达了米尔的内皮系统区域,即。主动脉弓和aorta-renal分支相比,其他地区的体内(11]。此外,他们还转染人类脐静脉内皮细胞(HUVEC)和antagomiR-10a证明miR-10a发挥抗炎效应通过抑制NF -κB信号ECs (11]。我们先前的研究使用了一个体外流动系统识别proatherogenic OS诱发持续减少miR-10a表达式,而atheroprotective PS miR-10a表达ECs诱发持续增加。通过调查流体剪切力的影响在所有检查shear-sensitive ECs大鹏展翅,我们的结果也显示miR-10a OS-modulated米尔最低的表达式(12]。我们进一步使用体内病变ApoE - / -小鼠模型证明内皮miR-10a PS地区增加的心血管系统的抑制,而且操作系统。这些发现表明,前体miR-10a注射可能引起miR-10a表达血管内皮抑制动脉粥样硬化病变形成ApoE - / -小鼠(12]。根据,目前的研究结果表明,miR-10a察觉在内皮病变人类冠状动脉粥样硬化病变的对比nondiseased动脉内皮的高表达。这些发现表明,低水平的“atheroprotective miR-10a”在内皮人类CAD的发展高度相关,即。、动脉粥样硬化。

4.2。低水平的内皮miR-10a导致强烈的转录因子的表达GATA6在人类动脉粥样硬化的发展

GATA6 miR-10a已被确认为直接目标,和它的表达可以抑制miR-10a绑定3′utr GATA6 [12]。锌finger-containing转录因子GATA因素结合特定DNA区域调节基因表达的启动子18]。GATA6 GATA因子家族中的一员。表示在一个广泛的人体组织,例如,心、肝、肾、胰腺、脾脏,调节微分反应这些组织(19]。ECs, GATA6被定义为炎症的重要转录因子信号(17]。我们之前的研究表明,的表达可以调制GATA6 shear-regulated miR-10a ECs。Atheroprotective PS诱发miR-10a GATA6抑制表达的直接目标,而患OS压制miR-10a打开GATA6在体外(ECs的表达12]。使用ApoE - / -小鼠体内结果表明GATA6中过表达内皮atherosclerosis-susceptible地区地区(OS)的心血管系统,但不是atherosclerosis-resistant内皮的地区(PS地区)。注入ApoE - / -小鼠miR-10a前体的内皮抑制GATA6表达式atherosclerosis-susceptible地区(12]。本研究进一步扩展这些发现在人类动脉粥样硬化疾病的发展。目前的研究表明,抑制GATA6伴随着miR-10a的高表达在人类nondiseased动脉的内皮。相比之下,强烈的表达GATA6伴随着miR-10a表达降低内皮的人类冠状动脉病变。综上所述,我们的研究表明,低水平的内皮miR-10a导致GATA6的强烈表达在人类动脉粥样硬化疾病的发展。

4.3。miR-10a水平低导致转录因子GATA6上调炎症VCAM-1在人类动脉粥样硬化的发展

细胞粘附分子是参与和信息交互(20.]。动脉粥样化形成,ECs诱导细胞粘附分子的表达,即。,VCAM-1, to facilitate the adherence of monocytes to the endothelium as well as their infiltration into the vessel wall at the initiation of atherosclerosis [21]。因此,VCAM-1是一个重要的细胞粘附分子为动脉粥样硬化的起始(21,22]。VCAM-1已被确认调节转录的转录因子在ECs GATA6应对TNFα,它的启动子区域包含GATA6-binding网站(17,23]。我们之前的结果表明,可以调节转录VCAM-1 GATA6 ECs的血液流体流动。此外,PS和操作系统可以改变EC miR-10a水平调节GATA6随后的表达调控其下游分子的表达VCAM-1体外(12]。我们体内病变ApoE - / -小鼠模型研究表明VCAM-1调节内皮的OS地区心血管系统而不是在PS的地区。此外,它也表明,内皮miR-10a感应的注入miR-10a前体可以抑制GATA6 / VCAM-1信号(12)和动脉粥样硬化血管壁的炎症细胞浸润ApoE - / -小鼠(13]。在目前的研究中,我们发现VCAM-1调节内皮的人类冠状动脉病变但表达下调,nondiseased动脉。VCAM-1表达模式的人类nondiseased动脉与冠状动脉病变与转录因子GATA6相似。总的来说,这些结果暗示miR-10a偏低引起的强烈表达上调表达的转录因子GATA6炎性分子VCAM-1在人类动脉粥样硬化疾病的发展。

4.4。低水平的循环miR-10a在人类动脉粥样化形成相关主题

循环米尔已经成为一种新的诊断组件在心血管疾病16,24- - - - - -26]。我们之前使用的载脂蛋白e - / -小鼠模型的研究表明,循环miR-10a压抑的血清水平与动脉粥样硬化的发展(13]。我们目前的研究表明,血清中的循环miR-10a CAD患者明显低于正常的人类。这些结果表明,低水平的循环miR-10a在人类受试者有关人类CAD的发展,例如动脉粥样硬化疾病。

5。结论

我们的研究结果确定miR-10a信号与CAD之间的关系,即。,在人类动脉粥样硬化。低miR-10a和高心血管内皮GATA6 / VCAM-1水平高度相关的人类动脉粥样硬化病变的病理学。的表达内皮miR-10a似乎提高下游的表达GATA6 / VCAM-1打开炎症信号,促进人类对动脉粥样硬化血管病变。低miR-10a的表达模式和高GATA6 / VCAM-1心血管内皮细胞可以帮助作为动脉粥样硬化病变的诊断的生物标志物。此外,我们还证明了CAD患者有显著降低浓度的miR-10a血清与健康受试者相比。低血清水平miR-10a可以用来开发新的诊断策略对人类动脉粥样硬化性疾病。我们的研究提供了新的信息关于miR-10a与人类的CAD。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

Jong-Tar郭、Hsiao-En蔡和林Ching-Ting贡献同样这项工作。

确认

作者感谢Drs。吴支正Chien-Sung Tsai Chih-Yuan林,李静陈收集人类标本进行实验。这项工作得到了科技部,台湾(格兰特数字最- 109 - 2320 - b - 157 - 001/108 - 2320 - b - 157 - 001/107 - 2320 - b - 157 - 001 (D.-Y。l .)和大多数- 109 - 2326 - b - 400 - 006/109 - 2320 - b - 400 - 010 - my3 (J.-J.C。))。

补充材料

表S1:健康受试者和CAD患者的特点。(补充材料)

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