依折麦布和改善心血管结果：目前的证据和观点

摘要

低密度脂蛋白与他汀类药物降低令人信服和一致证明，以减少在一级和二级预防都心血管事件。然而，尽管大剂量他汀治疗，剩余心血管风险仍然存在，许多患者也不能耐受他汀类药物。依折麦布最初预计作为一线替代他汀类药物。它是一种肠胆固醇吸收抑制剂具有适度降低LDL影响。但是，主要的研究未能证明CV后果的任何有益作用，药物被转移到遗忘。当加入到他汀治疗IMPROVE-IT，现代，大型，以及精心设计的试验中，明确证实减少CV后果与依泽替米贝。好处是出现在两种性别，老年人，慢性肾病，糖尿病，以及患者的冠状动脉搭桥术前。它也能减少生物标志物和诱导斑块消退像他汀类药物。当单药治疗未能达到LDL目标，当它不能耐受药物现在已经确立了自己作为一个附加的治疗他汀类药物。组合疗法具有良好的安全性和有效性的纪录。 It has now been endorsed by major guidelines too in management of dyslipidemia. Yes, ezetimibe can indeed improve cardiovascular outcomes!

1.介绍

众所周知，动脉壁中LDL-C和富含胆固醇的载脂蛋白b的沉积是动脉粥样硬化的原因。动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)包括急性冠状动脉综合征、既往心肌梗死(MI)、稳定或不稳定心绞痛、既往动脉血运重建史、中风、短暂性缺血发作(TIA)或包括主动脉瘤在内的外周动脉疾病(PAD)的患者。因此，通过控制高胆固醇血症、糖尿病和高血压等危险因素来预防ASCVD对于挽救生命是非常重要的。血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL- c)是一种由低密度脂蛋白颗粒携带的胆固醇质量的测量方法。孟德尔研究和随机对照试验一直表明，血浆LDL-C的绝对变化与ASCVD风险之间存在对数线性关系。此外，孟德尔研究表明，长期接触低LDL-C可降低心血管事件的风险。

１.１.降低LDL可减少CV事件

通过各种流行病学研究证明了LDL-C和心血管（CV）风险的正相关，这种关系甚至延伸到低LDL-C水平[1那2］．我们还从遗传研究中知道，终生暴露于高LDL-C的个体(如杂合子家族性高胆固醇血症)患过早动脉粥样硬化和心血管疾病的风险很高[3.］．相反，具有低LDL-C基因突变的个体患动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的几率更低[4.］．他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。A meta-analysis of 27 randomized trials involving 174,000 participants revealed that for every ∼40 mg/dL LDL-C reduction with statin therapy, the relative risk of major adverse cardiovascular events is reduced by ∼20–25%, and all-cause mortality is reduced by 10%. Intensification of statin regimens yield a 15% further reduction in major adverse cardiovascular events [5.］．

1．2．他汀类药物治疗的残留风险

一项对主要他汀类药物试验的荟萃分析显示，即使在他汀类药物强化治疗后，心血管事件仍有残留风险。在既往CV疾病的个体中，5年主要CV事件发生率为22%，而在没有确定CV疾病史的个体中，5年主要CV事件发生率为10% [6.］．这种残留风险可能与脂质相关因素(高甘油三酯和低高密度脂蛋白胆固醇)或非脂质因素(炎症)有关。因此，寻找非他汀类药物来降低CV风险势在必行。数字1描述了他汀类药物治疗的各种一级和二级预防试验的大致残留风险。在过去的十年中，ezetimibe已经成为他汀类药物降低LDL和CV风险的强大辅助药物。

2.Ezetimibe:药物

Ezetimibe是一种胆固醇吸收抑制剂，以空肠肠细胞刷状边缘的LDL-C摄取为靶点。主要作用靶点是胆固醇转运蛋白Nieman Pick C1-like 1蛋白(NPC1L1P)。该药安全且耐受性良好。他汀类药物可降低35%-60%的LDL-C水平。但是，它们与肝脏LDL-C受体产生的代偿性增加和血清LDL-C进入肝脏的增强摄取有关。同时，小肠对LDL-C胆固醇的吸收也会增加[7.］．因此，同时使用他汀类药物和肠LDL-C的吸收的抑制剂可以产生具有高剩余LDL-C个人在LDL-C的累积减少，以减少心血管事件[8.］．依折麦布的显着特征概括在图2。

2．1．依折麦布:最初的体验是混合的

在天然糖尿病研究中的止动动脉粥样硬化中观察到使用ezetimibe对颈动脉粥样硬化的积极影响（沙子，表1）[9.］．在他汀和依折麦布联合治疗或积极降低LDL-C治疗的患者中可以看到颈动脉内膜-中膜厚度(CIMT)的降低。在无法达到LDL-C指标的患者中，多因素分析显示，CIMT的变化与LDL-C降低程度有关，与特定的降脂治疗选择无关。Vytorin on and Overall Arterial riging (VYCTOR)研究报告了与ezetimibe联合治疗的进一步有益效果，该研究的主要终点恰好是CIMT的变化[10.］．在高胆固醇血症增强动脉粥样硬化回归（ENHANCE）试验的依泽替米贝和辛伐他汀[11.]，尽管LDL-C降低水平存在显著差异(−55.6% vs.−39.1%， ），治疗2年后，平均颈动脉和股动脉IMT测量值无显著差异(安慰剂组为+0.0033 mm vs. 0.0182 mm， ）.然而，在ARBITER 6试验中，使用ezetimibe的CIMT无显著降低[12.］．这些负面结果之前站在与阿托伐他汀和辛伐他汀对动脉粥样硬化进展(尽快)试验,其中高剂量治疗使用阿托伐他汀80毫克/天主题与杂合的跳频导致更大的减少低密度比用中等剂量的辛伐他汀治疗40毫克/天(13.］．LDL-C降低的这种差异与阿托伐他汀组的CIMT回归为- 0.031 mm和辛伐他汀组的进展为+0.036 mm相关( 群体间的比较)。

依折麦布的临床疗效在海试首次研究。This study involved 1873 patients of mild-to-moderate aortic stenosis who were randomized to either ezetimibe 10 mg/day plus simvastatin 40 mg/day or placebo [14.］．尽管LDL-C的显著由61％减少与安慰剂相比，有在需要主动脉瓣手术和心血管事件的初级终点的复合无显著减少。但是，有41％是致命和非致命性心肌梗死显著减少[15.］．

2.2。急剧试用：Ezetimibe的意外收获开始

In the SHARP trial, patients of chronic kidney disease (both with or without dialysis dependence) were randomized to simvastatin 20 mg/day plus ezetimibe 10 mg/day or placebo. A significant 17% reduction in major atherosclerotic events was seen in the ezetimibe group as compared to placebo ( ）经过5年的治疗。同样，风险降低与LDL-C降低的程度成正比。没有额外的不良事件风险，包括肌病和横纹肌溶解[16.］．

综上所述，ezetimibe在SANDS和VYCTOR中表现出动脉粥样硬化回归，而在SEAS和SHARP中联合应用ezetimibe可获得心血管益处。但是，ENHANCE和ARBITER 6报告的负面结果引发了巨大的争议，并抑制了ezetimibe在治疗高胆固醇血症方面作用的热情。

3. IMROVE-IT：改变游戏规则

尽管ezetimibe和他汀类药物联合使用的初始结果良好，但由于ENHANCE和ARBITER 6试验的惨淡结果，ezetimibe被从指南和科学建议中降级。但是，在2015年，Vytorin疗效国际试验(IMPROVE-IT)解决了所有的争议，并成为治疗高胆固醇血症患者的游戏规则改变者，这些患者尽管接受了高强度的他汀类药物治疗，LDL-C仍未得到控制[17.］．

在近期有急性冠脉综合征(ACS)病史且LDL胆固醇在指南推荐范围内的稳定患者中，改进- it试验评估了依折麦布联合辛伐他汀与单辛伐他汀的效果。年龄在50岁或以上、过去10天内有ACS病史的患者，在他汀治疗中LDL-C范围为50 - 100 mg/dl，如果他汀naïve被纳入研究，LDL-C范围为50 - 125 mg/dl。如果患者肌酐清除率<30 ml/min或有活动性肝病或计划行冠脉搭桥术，则被排除在外。该研究的主要疗效终点是心血管死亡、主要冠状动脉事件(非致死性心梗、需住院的不稳定心绞痛(UA)或随机分组后至少30天发生的冠状动脉重建术)和非致死性中风的复合死亡。关键的次要疗效终点有以下三个:死于任何原因的综合,主要冠状动脉事件,和非致命的中风或死亡的复合CAD、非致命的MI和紧急冠状血管再生≥随机化后30天或一个复合简历的死亡原因,非致死性心肌梗死,住院治疗UA,血管再生≥30天后随机化和非致命的中风。

在本研究中，研究人群的平均年龄为64岁，24%的受试者为女性，27%有糖尿病史。88%的患者在住院期间接受了冠状动脉造影，70%的患者接受了经皮冠状动脉介入治疗。只有34%的患者在指数事件发生前已经在服用他汀类药物，77%的患者在住院期间接受了他汀类药物治疗。在治疗1年后，辛伐他汀组的平均LDL-C为69.9 mg/dl，辛伐他汀加依折麦布组为53.2 mg/dl，表明联合治疗后LDL-C进一步降低了16.7 mg/dl(24%)。7年时，辛伐他汀-依曲麦布组的主要终点率为32.7%，辛伐他汀单药治疗组为34.7%(绝对风险降低(ARR)为2.0%;危险比(HR): 0.936;95%置信区间(CI): 0.89 ~ 0.99; ）.辛伐他汀-依折麦布组3个次要终点的发生率均显著降低(图)3.）.两组患者出现LFT紊乱、胆囊疾病、肌肉症状等副作用的情况相似。辛伐他汀单药组停药率为10.1%，辛伐他汀-依折麦布组停药率为10.6%。依折麦布联合辛伐他汀的好处在所有亚组中都很明显，特别是在糖尿病患者和75岁以上的人群中。为预防一个主要终点事件，需要治疗(NNT)的人数为50。

3.1。依折麦布在糖尿病（DM）

糖尿病增加了冠状动脉疾病的风险，ACS患者中糖尿病的存在预示着不良结局[18.］．然而，有趣的是，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者获得的益处更大。

在预先指定的IMPROVE-IT亚组分析中，研究人群中有4933例(27%)患者存在DM [19.］．糖尿病患者多为女性;年长的;既往有心肌梗死或冠脉搭桥病史。这些患者较少出现st段抬高性MI ( ）与非糖尿病患者相比，这些患者更有可能接受指南支持的治疗，更有可能在指标事件发生前服用他汀类药物。ARR为5.5% (HR, 0.85;(95% CI, 0.78-0.94)，而非糖尿病患者的ARR仅为0.7% (HR, 0.98;95%置信区间,0.91 - -1.04;品脱= 0.02)。主要终点事件减少的NNT为38，而上述总体人群的NNT为50。最大的相对减少是由于心肌梗死(24%)和糖尿病缺血性中风(39%)的减少。没有安全结果的差异在两个治疗武器无论DM。更重要的是,当分层TIMI危险评分,所有糖尿病患者无论风险区域往往衍生效益,而在刻意,只有那些有高风险受益于ezetimibe重申DM组合风险修饰符。

3.2。ezetimibe和老年人

在急性冠脉综合征患者中，年龄的增加是不良预后的一个重要因素。尽管年龄>为75岁的个体仅占ACS总患者的6%，但在该队列中观察到ACS死亡率高达65% [20.那21.］．然而，使用大剂量的他汀类药物治疗会导致老年人明显的不良反应。因此，ezetimibe联合他汀类药物可在不增加不良反应的情况下达到LDL-C的目标。

在IMPROVE-IT试验中发现，联合治疗显著降低75岁>患者的LDL水平，并导致风险降低。他们主要终点绝对风险的降低高于年轻人，而且联合用药也具有良好的耐受性[22.］．

3.3。慢性肾脏病（CKD）依泽替米贝

CKD患者的心血管死亡风险较高，而eGFR是一种独立和强大的风险预测因子[23.］．一项对14项他汀类药物治疗CKD的meta分析显示，通过降低LDL可减少首次CV事件的发生。然而，随着GFR进一步下降，这种益处也会减少[6.］．

夏普是第一次试验表明，主要心血管事件被安全辛伐他汀和依折麦布联合减少了广泛CKD​​患者[16.］．Based on this strong results from this trial, 2013 ACC/AHA guidelines endorsed the use of ezetimibe patients with eGFR <60 ml/min [24.］．从数据IMPROVE-IT研究反映了类似的结果[25.］．Out of a total 18,144 patients, 3791 had eGFR <60 ml/min. Such patients were more frequently elderly, female, and nonsmoker with additional comorbidities. Addition of ezetimibe improved lipid parameters across all eGFR subgroups. In both the groups, the event rates were higher with lower eGFR. However, the addition of ezetimibe over statins produced a 12% and 13% risk reduction in patients with baseline eGFR <60 ml/min and <45 ml/min, respectively.

3．4．依折麦布与斑块影像学回归

斑块负荷是未来心血管事件的重要替代标志物。各种成像技术如IVUS可用来测量斑块体积。研究表明，他汀类药物通过降低斑块进展来改变CAD的自然史，甚至可能导致动脉粥样硬化消退。尽管从IMPROVE-IT试验中可以明显看出，在他汀类药物中加入ezetimibe可进一步降低LDL-C，从而减少未来的事件，特别是ACS后，但它是否对动脉粥样斑块有影响尚不清楚。

在precision - ivus试验中，研究了在标准的他汀治疗中加入依折麦布的积极降脂是否对冠状动脉粥样硬化有任何影响[26.］．通过IVUS检查观察，与单药治疗相比，接受联合治疗的个体斑块回归显著(通过斑块体积百分比评估)(78% vs. 58%; ）.随后，在对他汀和依折麦布联合治疗的6项试验的荟萃分析中发现，联合治疗导致更多的斑块消退[27.］．The decline in total atheroma volume from baseline to follow-up was of –3.71 mm^3.(平均差，95% CI-25.98至21.44， ），而百分粥样斑体积衰减站在平均的-0.77％（-1.68至-0.14， ）.

3.5。依折麦布在CABG后患者

前期CABG的患者在经常性缺血事件中具有高风险，因为它们具有广泛的动脉粥样硬化疾病。此外，当这些患者患有ACS时，预后相当差[28.］．因此，这些患者应接受最佳药物治疗衰减的动脉粥样硬化的负担，以改善他们的预后。

在IMPROVE-IT试验的亚组分析，发现谁了冠状动脉搭桥术前ACS的患者有多种危险因素，如年龄，既往心肌梗死，糖尿病，高血压，PAD和卒中[预后差29.］．其次，在他汀类药物中添加依折麦布可增强疗效，这超出了LDL降低的范围，可能是由于一些多效作用，如抑制血管平滑肌增殖，降低胆固醇和抗氧化作用。

3.6。ezetimibe和性别

他汀类药物降低低密度脂蛋白已被证明可以降低男性和女性的心血管结果[30.］．不过，可惜的是在女性处方他汀类药物[医生们的惯性31.］．非他汀类药物在降低女性CV结果中的作用尚不清楚。

在预先指定的IMPROVE-IT亚组分析中，24%的参与者是女性[32.］．在研究完成时，在组中相当降低LDL-C（分别为16.7mg / dl＆16.4mg / dl，男性和女性）。有趣的是，尽管类似的LDL减少女性在数值上减少了主要终点（分别为男性和女性的相对风险减少12％）。虽然，结果没有达到统计学意义，但值得注意的是，益处主要由MI的改善驱动。

3.7。依折麦布与复发性心血管事件

在IMPROVE-IT试验中，总共有9,545个主要终点事件，其中56%为首次事件，其余44%为后续事件，这些事件未纳入主要分析[33］．凭借长期的随访期，高达13％的患者在研究中经历了经常发生的事件。不稳定的心绞痛，中风和CV死亡的比例在第一和反复发作之间没有差异。然而，与索引事件相比，随后的事件中，在随后的事件中存在较小的MI和更高的血运重建。

以ezetimi贝为基础的联合治疗不仅减少了第一次CV事件，而且还减少了第二、第三和后续事件。合并首发和复发性事件的额外事件减少分别为- 170(6.2%)和- 241(11.2%)。每100例接受以ezetimibe为基础的联合治疗10年的患者中，有5例非致死性心肌梗死，4例血运重建和2例非致死性中风得到预防。没有预防CV死亡和不稳定心绞痛事件。因此，一个11个主要端点事件的组合被阻止(表2）.

3.8。Ezetimibe的生物标志物和风险降低

一种多标记策略已被证明对ACS患者的风险分层和预后有用[34］．临床标志物已被用于对风险最高的患者进行分类，并从添加依折麦布治疗中获益[35］．此外，Qamar等人研究了生物标志物在acs后应用ezetimibe治疗中的作用[36］．在改良- it试验的亚分析中，高灵敏度肌钙蛋白T，N7195例ACS患者在1个月后检测了-末端前b型利钠肽、生长分化因子-15和高敏c反应蛋白。这些生物标志物与死亡/心肌梗死/卒中和CV死亡/心力衰竭的预后之间存在独立关联。研究还表明，根据生物标志物的升高，患者被认为具有更高的风险，ezetimibe联合治疗与更大的绝对风险降低相关。ezetimibe绝对获益的分级反应出现在生物标志物数量升高的情况下(见表)3.）。治疗（NNT）在群组中含有3个或更多生物标志物阳性的数量仅为14。

3.9。依折麦布他汀类药物不耐受患者

欧洲和美国指南都推荐他汀类药物作为ASCVD患者的一线脂质降低治疗。然而，在具有与他汀类药物不耐受性的人的个体中，对他汀类药物不耐受者，就使用ezetimibe或proprotein转化酶亚枯草素/ kexin型9（pcsk9）抑制剂的作用存在新兴共识[37］．

他汀类药物不耐受并不少见，根据观察性研究，约25%的患者有一定程度的他汀类药物不耐受，这可能导致依从性不佳[38］．不坚持服用他汀类药物不是良性的，会增加心肌梗死复发和冠心病事件的风险[39］．在由Canon等人的模拟分析，结果发现，使用依泽替米贝在具有部分或全部他汀不耐受（在10％的假定）患者增加，而PCSK9抑制剂的8％7％[40］．然而，PCSK9抑制剂具有成本问题，它本身可能导致药物中断，因此ezetimibe是在这些患者中是一种具有低成本的有效脂降低药物的一线选择[41］．

3.10。依折麦布与药物依从性

过早停用降脂治疗是急性冠状动脉综合征后实现二级预防目标的主要障碍[42］．他汀类药物治疗，长期随访，观察到的停药率可高达50％[43］．

在改善IT试验中，辛伐他汀单药治疗ARM Vis-A-Vis Simvastatin Plus ezetimibe组合臂（52％与49.8％; ）.有利于毒品停药的因素吸烟，先前血运重建，高血压，不稳定的心绞痛，女性性别，非白人比赛和美国地点[44］．I-ROSETTE的研究结果与类似的发现产生了共鸣[45］．在这项研究中，依折麦布联合瑞舒伐他汀显著改善了高胆固醇血症患者的血脂水平(LDL降低了50%)，且没有任何额外的副作用。事实上，由于两种药物的代谢途径不同，联合用药比同等剂量瑞舒伐他汀的耐受性更好[45］．因此，我们可以合理推断，他汀联合依折麦布与他汀单药治疗相比具有相当的安全性和耐受性。

4.指导跟踪

根据2018年ACC/AHA脂类指南，对于被认为是高风险的临床ASCVD患者，建议将LDL-C目标从基线降低<70 mg/dl或>50% [46］．但是，最新的ESC用于血脂血症管理的指南建议将其从基线或LDL-C <55 mg / dl中的减少> 50％用于二级预防[47］．在这两种情况下，如果他汀类药物的最大耐受剂量未能达到上述目标，则ACC/AHA指南将ezetimibe列为IIa类推荐药物，而ESC指南建议将ezetimibe列为I类推荐药物。

5.总结

LDL-C在动脉粥样硬化和ASCVD的发病机制中具有重要作用。他汀类药物是主要和最重要的降血脂药物，可降低LDL并减少未来心血管事件。然而，许多患者无法耐受高剂量的他汀类药物或LDL-C无法控制，即使最大耐受剂量也会导致残余CV风险。依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，具有有效的降胆固醇作用。作为一个单独的代理人，它最初并没有产生影响。“改善it”是一项改变游戏规则的研究，它将这种药物推向了聚光灯下。ezetimibe和他汀类药物联合使用，在他汀类药物的基础上，可有效降低LDL-C，并减少CV事件。该药在广泛的患者档案中也有效(图)4.）.最重要的是，由于代谢途径的不同作用机制，这种组合是安全和良好的容忍。该药物现已发现广泛的可接受性作为附加治疗，以及建议添加ezetimibe如果没有达到他汀类药物，并且存在残留的CV风险。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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