心脏不良反应的机制和管理引起的免疫抑制剂治疗检查站

文摘

免疫抑制剂检查站(艾多酷)疗法最近推出了各种各样的癌症。与这相关的不良反应治疗已经备受关注。心脏方面的不良反应主要是几种心肌炎、心力衰竭。心脏不良反应病例由艾多酷疗法显然已经被报道。然而,心脏不良反应的发病机制仍不清楚。因此,本文简要回顾了心脏不良反应的机制和管理由艾多酷治疗引起的。

1。背景

在过去的十年里,先进的治疗恶性肿瘤免疫治疗革命性的发展。免疫抑制剂检查站(艾多酷)已经成功地用于治疗各种肿瘤(1,2]。最近,几个单克隆抗体对细胞毒性T-lymphocyte-associated抗原4 (CTLA-4)(例如,ipilimumab)程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)(例如,nivolumab和pembrolizumab),和程序性细胞死亡蛋白配体1 (PD-L1)(例如,atezolizumab和durvalumab)介绍了许多不同类型的癌症治疗(3- - - - - -5]。

CTLA-4和PD-1都是免疫球蛋白超科(IgSF)蛋白质结构同源CD28,但是他们可能在t细胞反应的不同阶段发挥作用6,7]。CTLA-4只是表达了对T细胞和有两个配体,B7.1、B7.2。CTLA-4主要作用于二级淋巴器官的主要T细胞(7,8]。PD-1主要表达在活化T细胞、B细胞、NK细胞、骨髓细胞、抗原呈递细胞(APC),和调节性T细胞。PD-1激活T细胞通过两个配体相互作用目前已知,PD-L1 PD-L2。表示在许多nonlymphoid组织,PD-1起着重要的作用在抑制效应t细胞激活这些组织(7,9- - - - - -11]。

长期免疫监视理论提出,细胞和组织不断被监视的教免疫系统,负责识别和消除最早的癌细胞,从而防止新生的肿瘤。肿瘤恶化可能会通过一些有效的机制,规避这种免疫系统监控(12,13]。的机制也许是肿瘤细胞可以逃避免疫检查点的表达蛋白质抗肿瘤T细胞的监视。PD-1和CTLA-4调节免疫反应在不同层次上通过不同的机制。阻断这些受体抗体的临床活动意味着在多个层次上可以增强抗肿瘤免疫[11]。

然而,尽管抑制肿瘤恶化,艾多酷也抑制人体免疫系统的重要监管网站,引发一系列的炎症反应在多个器官的正常组织14]。这种炎症反应统称为几种不良事件(ira)。艾多酷36848不良反应是在FDA的摘要报告数据(FDA不良事件报告系统(FAERS)) 2017 - 2018年,与心血管事件(包括过早心脏死亡)占6.2%。在这些心脏不良反应中,几种心肌炎更常见,而心包疾病,心内膜炎,和其他人比较少见15]。大多数cardiotoxic似乎炎症性质的影响(16]。最近,那些cardiotoxic效果也已经在动物实验中证实。

2。研究心脏不良反应的机制

Tivol等人创建CTLA-4缺陷老鼠为了澄清CTLA-4体内的功能。这些老鼠迅速发达的淋巴增殖性疾病,伴有淋巴细胞浸润和组织破坏的多个器官,特别是严重的心肌炎和胰腺炎,死在3 - 4周的年龄(17]。这表明CTLA-4起着关键作用的表达下调t细胞活化和维护免疫内稳态。通过这个,我们可以假定CTLA-4阻塞时,外周T细胞被激活并能自发地增殖,可能调解致命的组织损伤。

Grabie等人用细胞毒性T细胞诱发心肌炎。在这个实验,CD8 + T cell-introduced心肌炎模型被选中。这个模型转移CD8 + OT-1细胞毒性淋巴细胞(ctl) CMy-mOva老鼠探讨PD-L1监管CTLs-mediated组织损伤的心脏。他们发现的基因删除PD-L1和PD-L2 PD-L1抑制剂的使用引起的瞬态心肌炎小鼠发展成一种致命的疾病(18]。这表明PD-1信号的一个重要的角色在保护心肌autoreactive早期损伤。

日本团队研究PD-L1的角色和PD-L2阻塞抗体在急性病毒性心肌炎小鼠的发展。他们发现PD-L1阻止抗体可能增加干扰素的表达γ、FasL CD40L、穿孔素和病毒基因组在小鼠心肌组织(19]。这表明PD-L1(但不是PD-L2)在抑制感染中发挥着关键作用。因素,如干扰素-γ,FasL、CD40L和穿孔素在炎症反应起着重要的作用。

冈崎等人发现,老鼠缺乏PD-L1可以开发自身免疫性扩张型心肌病(DCM)和生产high-titer心脏后简单的自身抗体(cTnI)和政府cTnI单克隆抗体的野生型老鼠可能导致心脏扩张和心脏功能障碍。单克隆抗体对肌钙蛋白i染色心肌细胞的表面和增加压敏电阻器的实验组中l型钙离子电流正常心肌细胞(20.,21]。他们证明PD-1基因的缺失可能导致心肌病小鼠由于自身抗体对cTnI可能会诱发心脏功能障碍和扩张的长期刺激心肌细胞中钙离子的流入。

霁等人建立了一个ICIs-induced心肌炎模型与猕猴猴。他们注射静脉媒介物或nivolumab 20毫克/公斤+ ipilimumab 15毫克/公斤每周到中国crab-eating猕猴和安乐死在29天。以下结果在猕猴身上观察到:(1)多个器官毒性和单核细胞浸润心中各种清规戒律,冒号,肾脏,肝脏,唾液腺,和内分泌器官;(2)增加CD4 +和CD8 + T淋巴细胞的增殖,以及增加T细胞的活化血液、脾、淋巴结;(3)基因表达分析发现,在猴子的心脏组织管理ipilimumab nivolumab,多种趋化因子受体的表达增加,包括CXCR3-CXCL9 / CXCL10和CCR5 / CCL5趋化因子轴分子;(4)转录组数据表明,猴子治疗,38%的抗原表达的相关基因通路调节;(5)形态,心脏病在猴子模型是类似于人类ICI-related心肌炎报道。此外,转录组分析显示t细胞迁移和活化增加,吞噬,猴子模型中的抗原表达的心。心肌中的单核细胞渗透主要由T细胞组成,偶尔少量巨噬细胞和B细胞。这是最低程度的相关心肌变性和心脏后简单的增加和NT-pro-BNP22]。他们的研究结果表明,心脏不良反应与艾多酷主要是由于系统性T细胞的增生和随后的渗透到各种组织,和相应的趋化因子表达的增加会促进反应的发生。

Quagliariello等人研究了细胞毒性和促炎属性ipilimumab nivolumab。在这个实验中,cocultures人类心肌细胞和淋巴细胞暴露在ipilimumab或nivolumab;细胞的生存能力和表达白细胞三烯、NLRP3 MyD88和p65 / NF-kB进行。C57小鼠使用ipilimumab治疗(15毫克/公斤)。他们分析了部分缩短的变化、射血分数、径向和纵向应变通过2 d-echocardiography之前和之后的治疗。同时,NLRP3的表情,MyD88 p65 / NF-kB和12在小鼠心肌细胞因子进行了分析(23]。这表明艾多酷可能诱导促炎细胞因子风暴在心脏组织细胞毒性效应由NLRP3 / il - 1β和MyD88通路。

总之,我们相信,心脏损伤的可能机制与艾多酷主要包括以下几点:(1)多克隆T细胞扩张和潜在的抗原的细胞免疫反应:T细胞系统overproliferate随后渗透到心脏,导致心肌细胞损伤;反应T细胞克隆和直接浸润引起组织损伤。(2)自体抗体的生产:生产cTnI可能导致心肌病的自身抗体的慢性刺激心肌细胞中钙离子的流入。(3)增加表达的相关因素:趋化因子表达增加轴的分子,如CXCR3-CXCL9 /处于受控和CCR5 / CCL5,可以促进全身扩散和T细胞的趋化性;细胞的表达功能的介质,如granzyme K, A和B, Fas配体,和穿孔素,可能会增加CD8 + T细胞的活动。(4)Upregulation相关的基因表达:Upregulation抗原基因的传递途径可能起到了重要的作用。(5)通过特殊信号通路:通过NLRP3 / il - 1诱导细胞毒性β和MyD88通路。

3所示。心脏不良反应管理

一般来说,大多数爱尔兰共和军都不明显,处于低级(1 - 2年级)。然而,一些患者仍有严重的甚至威胁生命的免疫异常毒性反应3 - 4年级。如果没有及时治疗,这种严重的爱尔兰共和军可能导致治疗中断,导致死亡。

艾多酷造成心脏不良反应药物治疗目前没有标准诊断标准或一致的生物标志物监测指南(24]。生物标志物或不良心脏事件的临床特点不明显不同于自身免疫性心脏病,所以诊断更依赖病史。然而,增加循环生物标志物卡通我和/或卡通T和法国巴黎或NT-pro-BNP仍被认为是最有效的无创性诊断测试(25,26]。高恩等人提出了他们的研究在2017年ASCO,他们比较了ipilimumab治疗前后患者自身抗体的状况。比较严重的爱尔兰共和军的队列和那些没有爱尔兰共和军,他们发现129预处理血清免疫球蛋白g自身抗体明显不同。他们中的大多数,目标核抗原和线粒体抗原,含有丰富的代谢途径。然而,这个测试需要更多的临床验证27]。

Brahmer等人召开了一个多学科小组为病人提供建议与爱尔兰共和军艾多酷治疗,通过随机对照试验和分析的情况下,从2000年到2017年发布的(28]。1级毒性,密切监测不良反应应该执行,同时继续治疗艾多酷。对大多数2级毒性,治疗艾多酷可以暂停,直到回到1级或以下症状,并可以使用糖皮质激素。三年级毒性通常需要暂停艾多酷疗法和糖皮质激素的治疗开始。大剂量糖皮质激素(强的松1 - 2毫克/公斤/天或甲基强的松龙1 - 2毫克/公斤/天)在开始时使用,在4到6周内逐渐减少。如果症状没有改善在24小时内或病人血液流动不稳定(低血压、恶性心律失常、突然LVEF减少,等等),甲基强的松龙500 - 1000毫克/天的应立即静脉注射。一些耐火材料情况下可能需要英夫利昔单抗或其他免疫抑制治疗。艾多酷治疗停药4级毒性建议永久(28- - - - - -30.]。艾多酷患者心血管ira的管理也提出了在此基础上(见表1详情)。

当心脏不良反应严重,第一个选项是使用类固醇。其他免疫调节药物(IMM)用于steroid-refractory病例包括anti-TNF -α抗体(英夫利昔单抗),抗代谢物(霉酚酸酯)和钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司和环孢霉素')31日]。正如上面提到的,最重要的机制ICIs-related心脏不良反应多克隆扩张的T细胞和炎症引起的潜在的抗原的细胞免疫反应。这些IMM药物可以直接影响T细胞或抑制炎症的影响因素通过各种途径,从而有效地减轻不良反应如免疫心肌炎(见表2详情)。

4所示。讨论

最近,艾多酷治疗导致了癌症治疗的巨大进步。而抑制肿瘤恶化,艾多酷也引发一系列的炎症反应在正常组织,导致各种各样的爱尔兰共和军。然而,很少有研究调查了心脏不良事件与艾多酷。因此,本文主要总结和探讨心脏不良反应的机制和管理由艾多酷通过以前的动物实验。

我们的文章有一些局限性。首先,由于缺乏相关实验研究,本文中讨论的具体机制还不够全面。其次,在缺乏相关临床试验,目前尚不清楚这些机制证明了动物实验可以喻人。第三,本文还总结了管理心脏方面的不良反应,包括生物标志物的诊断和治疗。但需要更多的临床试验来证实我们的结论。

简而言之,需要进一步研究心脏不良事件的机制和管理由艾多酷疗法。例如,没有公认的标准动物模型,可用于临床前研究心脏不良反应与艾多酷。另一个例子是艾多酷疗法是否适合癌症史的患者心脏衰竭或心肌炎以及是否加剧了这些患者的心脏疾病。

此外,超过了在本文中所讨论的,有更多值得研究。除了CTLA-4和PD-1途径,现在有大量的costimulatory和coinhibitory通路。这些途径分为两个主要的家庭:搞笑总科,其中包括B7-CD28,蒂姆,CD226-TIGIT-CD96家庭以及LAG-3, TNF-TNF受体超科(6]。这些途径可能会成为艾多酷的新研究方向。当然,当开发新艾多酷,更要注意减少艾多酷疗法的副作用。

5。总结

免疫抑制剂治疗检查站,癌症治疗的重大突破,已成为近年来的研究热点。接受这种疗法的患者数量继续增长,报告相关的不良反应也增加。进一步的研究需要艾多酷的安全有效的使用。

数据可用性

没有数据被用来支持本研究。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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