新生循环内皮祖细胞与半胱氨酸一氧化氮在绝经前妇女

文摘

半胱氨酸(HHcy)诱导内皮功能障碍与干扰在循环内皮祖细胞(epc)。然而,这是否不宜HHcy对循环内皮祖细胞的影响还存在于绝经前女性仍然是未知的。因此,这使得一个地区的调查不同循环内皮祖细胞的数量和活动在绝经前的女性半胱氨酸和它的底层机制。循环内皮祖细胞的数量是衡量fluorescence-activated细胞分选仪分析,以及DiI-acLDL凝集素荧光染色。循环进行评估的迁移和扩散Transwell室试验和麻省理工。此外,内皮功能和一氧化氮(NO)水平,VEGF和gm - csf在等离子体和培养基测定。循环内皮祖细胞的数量或活动和血流介导扩张(FMD)在绝经前妇女有或没有HHcy高于绝经后妇女。然而,没有显著的影响HHcy循环内皮祖细胞的数量或活动在绝经前妇女观察。类似的变更在没有观察到四组之间的水平。有手足口病与内皮祖细胞的数量或活动之间的相关性,以及没有在等离子体或分泌内皮祖细胞。 For the first time, our findings illuminated the quantitive or qualitative alterations of circulating EPCs and endothelial function in premenopausal patients with HHcy are preserved, which was associated with retained NO production. The recuperated endothelial repair capacity is possibly the potential mechanism interpreting cardiovascular protection in premenopausal women with HHcy.

1。介绍

半胱氨酸(HHcy)诱导内皮功能障碍,加速血管损伤部分由于动脉粥样硬化的独立危险因素对冠状动脉心脏病(冠心病)和其他心血管疾病(CVD) (1- - - - - -5]。大量临床和流行病学已经证明HHcy明显与血流介导扩张(FMD)减少,起诉潜在的血管内皮损伤(6]。这种创伤性内皮功能障碍中扮演着关键角色在动脉粥样硬化的起始。内皮功能障碍的本质最终代表的是一种不平衡的大小损伤和修复能力,增加外周阻力,并进一步加重内皮损伤,实际上构成了一个恶性循环5]。因此,它是至关重要的,加快内皮修复和维护血管内皮完整性由HHcy心血管疾病的预防和治疗。

内皮祖细胞(epc)是一种原始细胞来源于骨髓,这可能会加速reendothelialization,修复内皮损伤,改善内皮功能(7- - - - - -9]。由于生理或病理因素,内皮祖细胞在骨髓中进入外周血循环流通和扩散,可分化为成熟内皮细胞,参与血管修复或形成。下面的研究表明,循环内皮细胞参与修复受损的内皮细胞,扮演着一个重要的角色在维持血管的内皮完整性后动脉损伤(10- - - - - -12]。越来越多的证据表明,HHcy患者内皮祖细胞的数量减少,细胞凋亡率增加,受损的内皮祖细胞增殖和粘附能力5,13]。这一现象的能力有限内皮祖细胞修复和血管内皮的有益影响。

临床和流行病学已经表明,绝经前女性心血管疾病的患病率下降。然而,绝经后女性心血管疾病的患病率增加,如充血性心力衰竭、冠状动脉粥样硬化,中风和心律失常14量15]。这些结果表明,雌激素可能在预防心血管疾病起到至关重要的作用。先前的研究表明,绝经前妇女的循环内皮祖细胞的活性与高血压前期或糖尿病被保留7,11]。然而,需要进一步的研究来确定循环内皮祖细胞的数量和活动仍保留在HHcy绝经前妇女。因此,我们假设循环内皮祖细胞的数量和功能活动HHcy绝经前女性可能不同形式与HHcy绝经后妇女。此外,一氧化氮(NO)、血管内皮生长因子(VEGF)和集落刺激因子(gm - csf)起着重要的作用在调节动员、以及循环内皮祖细胞的迁移和增殖(16- - - - - -19]。

在这项研究中,我们测量了HHcy患者循环内皮祖细胞的数量和功能活动,研究水平不,VEGF, gm - csf在等离子体和内皮祖细胞培养基,阐明可能机制负责变更在HHcy患者内皮修复能力。

2。方法

2.1。学科特点

外周血样本收集从80年学科在我们的研究中:20健康的绝经前妇女,二十HHcy绝经前妇女,二十HHcy 20健康的绝经后妇女,绝经后妇女。血清同型半胱氨酸水平是衡量一个自动荧光免疫测定法(美国雅培)。HHcy被定义为一个禁食血浆总同型半胱氨酸浓度> 15μmol / L (13,20.]。史的患者自身免疫性疾病、精神疾病、糖尿病、肝功能不全、肾功能不全、恶性肿瘤、妊娠期、哺乳期,或不愿接受测试对象被排除在外。实验协议是我们医院伦理委员会批准。表1显示了四个科目的基线特征。外周血样本用于确定内皮祖细胞、血尿素氮、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血清肌酐、血浆葡萄糖、高密度脂蛋白、总胆固醇、总同型半胱氨酸,等等。

2.2。隔离和内皮祖细胞的培养

分离、培养内皮祖细胞(如前所述)(7,11,21- - - - - -24]。总之,外周血单核细胞从孤立的四组获得聚蔗糖密度梯度离心,这是培养内皮细胞增长medium-2 (EGM-2) (500μ毫升;美国圣地亚哥Clonetics CA)。细胞悬液是在37°C孵化器孵化。4天之后,我们删除不依从细胞和介质所取代。

2.3。流式细胞术

循环内皮祖细胞CD34的数量进行评估⁺KDR⁺外周血单核细胞(PBMNCs)通过流式细胞术分析(美国贝克曼库尔特,富勒顿,CA)如前所述[11,24]。总之,外周血(100μL)孵化了藻红蛋白(PE)反kinase-insert域受体(KDR;1:20;4一个生物技术有限公司,北京,中国),异硫氰酸荧光素(FITC)反CD45 (1: 10;猫。4一个生物技术有限公司),又PE-Cy7反CD34 (1: 10;4生物技术有限公司)。分析是由汽车NovoCyteTM(究其生物科学、圣地亚哥、钙、美国)。CD45的比率⁻CD34⁺KDR⁺细胞被定义为循环内皮祖细胞。

2.4。Double-Positive荧光识别

镀后7天文化,内皮祖细胞在细胞培养瓶被孵化,1′-dioctadecyl-3, 3, 3′, 3′-tetramethylindo-carbocyanine (DiI)乙酰化低密度脂蛋白(acLDL) (DiI-acLDL 10μL / mL,分子探针)37°C 1 h和他们孵化FITC-labeled Ulex europaeus凝集素(凝集素,10μg / mL,σ)。染色后,样本相差荧光显微镜下观察(放大,×200)。细胞展示double-positive荧光被确认为区分内皮祖细胞。

2.5。体外内皮祖细胞的迁移和增殖

2.5.1。内皮祖细胞移植

EPC迁移决定使用修改后的Boyden室中描述的一项研究[22,23]。总之,内皮祖细胞移植评估了使用transwell室(合演transwell®化验,8μ孔隙大小,康宁,纽约)。总共2×104内皮祖细胞被放置在参议院。钱伯斯是放置在包含500 24-well培养皿μL EBM-2和人类重组VEGF (50 ng / mL)。24小时后,内皮祖细胞被DAPI染色。Nonmigratory细胞从参议院吸收剂的使用技巧。细胞迁移由荧光显微镜下计算。

2.5.2。内皮祖细胞增殖

内皮祖细胞增殖是由3 -评估(5-dimethylthiazol) 2、5-diphenyl四唑(MTT)如先前所述研究[22]。总之,经过7天的文化,内皮祖细胞被0.25%胰蛋白酶消化和无血清培养系统在96年——文化板块24 h。然后,内皮祖细胞培养,MTT (5 g / L;丙烯酰胺;霍尼韦尔国际公司,中国上海)和孵化进一步4 h。内皮祖细胞的增殖的测量光密度值在490 nm。

2.6。没有测量,gm - csf和血浆VEGF水平,内皮祖细胞分泌

不,在等离子体和分泌VEGF, gm - csf水平内皮祖细胞被评估为我们之前描述的7,11]。

2.7。内皮功能评价

如前所述,手足口病测量肱动脉进行相关科目的仰卧位内皮功能的评价。肱动脉直径与5-12-MHz线性传感器成像是一个人类发展指数5000系统(美国华盛顿)。在基线(肱动脉直径D0)和反应性充血后(D1)被记录。手足口病((D1 -D0)/D0×100%)是用作衡量endothelium-dependent血管舒张。压力在一个前臂上端血压计袖带5分钟提高到250毫米汞柱,手足口病后平均舒张压直径增加的百分比计算反应性充血后55到65年代通货紧缩的基线。15分钟后,400年μg舌下三硝酸甘油酯(GTN),舒张压测量的直径是5分钟后重新度量界限endothelial-independent扩张。

2.8。统计分析

统计软件SPSS V22.0 (SPSS Inc .,芝加哥,伊利诺斯州)。所有的数据都作为平均值±SD。对比分析了四组通过双因素方差分析(绝经前和绝经后妇女,no-HHcy或HHcy)的状态。当重要的f值表示,事后测试使用Newman-Keuls方法确定平均值之间的显著差异。单变量相关性计算使用皮尔逊系数(r)。统计学意义是认为如果可以拒绝零假设 。

3所示。结果

3.1。学科特点

如表1所示,所有的受试者招收了80名志愿者。在基线值,之间没有显著差异的BMI的四组。显然,同型半胱氨酸水平HHcy绝经前妇女和绝经后妇女HHcy显著高于对照组( )。与绝经后妇女组相比,绝经前女性的雌二醇水平高( )。此外,手足口病在绝经后妇女低于绝经前妇女。手足口病的HHcy组低于对照组,( ),但是没有显著差异之间的手足口病HHcy绝经前妇女和健康的绝经前妇女。没有显著差异的收缩压,舒张压,高密度脂蛋白、Cr、面包,低密度脂蛋白,TC, TG, AST、ALT和台塑四组( )。

3.2。数量、迁徙能力和循环内皮祖细胞的增殖活动

循环内皮祖细胞的数量在四组如图1。循环内皮祖细胞的数量的循环内皮祖细胞在绝经后妇女低于绝经前妇女。HHcy绝经后妇女的EPC号码是低于控制绝经后妇女。然而,无显著差异水平之间的循环内皮祖细胞的数量控制和HHcy绝经前妇女。

如图2迁徙(a)和循环内皮祖细胞的增殖(b)活动在绝经后妇女低于绝经前妇女。没有差别的迁徙(a)和增殖(b)活动之间的控制和HHcy绝经前妇女。然而,EPC函数HHcy绝经后妇女低于健康的绝经后妇女。

3.3。等离子体不,gm - csf,每组中VEGF水平

如图3展示了等离子体,不,四组中VEGF和gm - csf含量如下。(一)等离子体没有低于水平在绝经后妇女绝经前妇女。等离子体没有水平在绝经后妇女HHcy低于控制绝经后妇女,但有一个相似的控制和HHcy绝经前妇女。(b)没有显著差异之间的血浆VEGF水平四组。(c)没有显著差异之间的等离子体gm - csf水平四组。

3.4。不,gm - csf, VEGF分泌内皮祖细胞在四组

如图4。无、VEGF和gm - csf内皮祖细胞分泌的四组,如下所示。(一)无分泌内皮祖细胞在绝经后妇女低于HHcy绝经前妇女。不差不分泌内皮祖细胞在控制和HHcy绝经前妇女被发现。然而,没有HHcy绝经后妇女分泌水平低于控制绝经前的绝经后妇女。(b)没有显著差异的VEGF分泌内皮祖细胞在四组之间。(c)没有显著差异的gm - csf分泌内皮祖细胞在四组之间。

3.5。之间的相关性循环内皮祖细胞的迁移和增殖的活动或等离子体没有水平

如图5所示,循环内皮祖细胞或没有水平之间的相关性,手足口病是如下。循环内皮祖细胞的数量评估通过流式细胞仪通过细胞培养(a)或(b)与手足口病。有一个EPC增殖(c)之间的相关性或迁徙(d)和手足口病。此外,是等离子体之间的关联没有水平(e)或不分泌内皮祖细胞(f)和手足口病。

4所示。讨论

在这项研究中,年龄差距的影响在循环内皮祖细胞的数量和活动HHcy妇女被发现。我们发现手足口病的血管内皮功能评估HHcy绝经前妇女,以及循环内皮祖细胞的数量和活动被保存了下来。同样,没有水平在绝经前妇女的血浆或分泌内皮祖细胞也依然存在。此外,我们还证明了循环内皮祖细胞的数量,以及没有在等离子体或分泌内皮祖细胞,显著降低,和循环内皮祖细胞的迁移和增殖的活动也受损,表明内皮function-decreased可能HHcy密切相关。之间有一个重要的修正,数量增殖,循环内皮祖细胞的迁移和手足口病。同样的,之间有一个紧密的校正口蹄疫在等离子体或分泌内皮祖细胞,没有生产。因此,在目前的研究中,这是与增强相关联的至少部分没有生产。

HHcy对内皮功能的影响已被广泛的研究。积累的证据表明,HHcy-induced内皮损伤和内皮功能障碍导致内皮完整性的破坏,这可能会加速HHcy-related血管动脉粥样硬化(13,25- - - - - -28]。手足口病是一种可靠和有效的无创性新技术(7,29日),它被广泛用于评估心血管疾病的内皮功能障碍。在最近的研究中,我们发现手足口病在HHcy绝经前女性保留。除此之外,有密切相关性内皮祖细胞的数量和功能属性和手足口病,建议增加内皮修复能力在绝经前妇女。此外,我们还观察到降低手足口病HHcy男性与健康组相比,表明HHcy血管内皮功能障碍的危险因素。

内皮祖细胞可以修复创伤性内皮(7,23]。越来越多的证据表明,内皮祖细胞贡献了25%的新成立的血管内皮细胞(13]。循环内皮祖细胞的数量和活性的下降可能是内皮功能障碍的相关机制和内皮损伤(30.]。在我们的研究中,我们演示了很大数量的减少,迁徙,和循环内皮祖细胞的增殖活动HHcy绝经后妇女团体,但它是保存在HHcy绝经前女性组,表明内源性内皮损伤的预防绝经前妇女。因此,维持血管内皮的完整性是至关重要的HHcy绝经后妇女组。

不仅没有调节内皮祖细胞的动员骨髓也改善了内皮祖细胞的功能。没有生物利用度降低了HHcy可能会减少氮oxide-mediated endothelium-dependent血管舒张,在病理条件(与过氧硝酸盐增高有关2]。VEGF和gm - csf能够调节循环内皮祖细胞的数量和活动(16]。因此,我们推测,内皮祖细胞的数量和活动我有关不,gm - csf和VEGF。在我们的研究中,等离子体没有水平恢复HHcy绝经前妇女。此外,等离子体没有水平HHcy绝经后妇女低于绝经前女性组,表明循环内皮祖细胞的数量和活动减少可能与降低生产密切相关HHcy绝经后妇女。此外,没有水平之间的紧密校正已观察到等离子体或分泌内皮祖细胞和手足口病,指示NO-mediated预防血管可能扭转HHcy-mediated内皮损伤。此外,我们发现没有分泌内皮祖细胞在HHcy绝经后妇女低于健康的绝经后妇女组,表明抑制内皮祖细胞可能导致生产的数量减少的循环内皮祖细胞的内皮祖细胞和减毒活动。减少没有生产由内皮祖细胞分泌内皮功能障碍的一个关键因素。目前的研究表明,外生没有恢复生产可以反向循环内皮祖细胞的数量或活动HHcy绝经前妇女。

5。限制

我们的研究有一些局限性。没有足够的受试者纳入本研究。为了揭示HHcy能否影响内皮祖细胞的数量和功能在绝经前妇女,还需要更多的研究对象包括在内。每个实验组应获得更多的生化检测,如血清胰岛素和c -肽,排除混杂因素的影响。

6。结论

总之,与先前的研究相比,本研究首次表明,存在着HHcy组雌二醇对循环内皮祖细胞的影响,和数量,迁徙,和循环内皮祖细胞的增殖活动HHcy绝经前妇女保留,这可能与增强的生产。此外,我们观察到的循环内皮祖细胞的数量和活动HHcy绝经后妇女被衰减,表明减少内源性内皮修复能力可能是重要的潜在机制占血管损害有助于增强权杖。因此,我们的研究提供了新的见解,增加循环内皮祖细胞的数量,提高循环内皮祖细胞的功能;与此同时,加强生产将扭转HHcy-related血管损伤的潜在目标。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

黄长彭,Qianlin顾,振华贡献同样这项工作。

确认

本研究项目科技计划支持的广州市(201804010007)。

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