文摘
外周动脉疾病(PAD)的一个原因是重要的发病率和死亡率在西方世界。风险因素修正和血管内和血管外科是目前主要的治疗方法。然而,相当数量的患者仍然需要截肢。有证据表明一氧化氮(NO)和内源性抑制剂不对称dimethylarginine (ADMA)的病理生理学垫中扮演重要的角色。综述实验工作暗示ADMA-DDAH-NO通路在垫,聚焦在缺血性肌肉内血管功能障碍和影响,并探讨了潜在操纵这个途径作为小说的辅助治疗。
1。介绍
外周动脉疾病(PAD)是一种障碍,其特点是大型和中型的进步闭塞动脉外的心肺和大脑血管系统。它会导致相当大的发病率和死亡率,影响超过270万个人在西方世界(1),最常见的表现为下肢血流量的减少,在严重的情况下导致慢性疼痛、肢体坏疽,最终损失。风险因素包括吸烟,糖尿病,高血压,和鸡蛋。
在分子水平上,血管内皮功能障碍,特别是,中断的一氧化氮(NO)通路(2),起着重要作用。没有是一个血管舒张药酶合成的一氧化氮合酶(NOS) [3),有许多重要的内分泌、旁分泌作用,包括降低血管平滑肌张力;抑制血小板粘附和聚集;抑制炎症介质;抑制平滑肌细胞增殖和迁移;和促进内皮细胞生存和修复(4]。
有显著的努力阐明的病理生理作用在心血管疾病没有通路,最近发现的内源性没有抑制剂添加进一步的复杂性(5),但这尚未转化为临床重要的治疗方法。
本文旨在概述当前的知识在垫没有通路功能障碍,包括最近的事态发展在理解的作用不对称dimethylarginine (ADMA)和dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH);它还将探索潜在的治疗策略基于操纵这个途径。
2。一氧化氮通路
没有从精氨酸合成NOS,其中有三个亚型(6):我号或神经元NOS (nNOS)最初从鼠和猪小脑孤立;二号或诱导NOS(间接宾语)激活巨噬细胞;第三号或者从内皮细胞内皮NOS(以挪士)。
3号亚型由methylarginines ADMA竞争性抑制和monomethyl-arginine (L-NMMA)副产品的蛋白质降解[7]。ADMA和L-NMMA主要是由酶分解DDAH L-citrulline和二甲胺(8),其中有两种亚型(9]:DDAH我,发现主要在组织NOS表达我,肝、肾、肺;和DDAH II,组织表达第三号和二号,血管内皮,心、胎盘、肾。发现了两种亚型表达血管内皮(9)(图1)。
ADMA在血管内皮功能障碍的作用首先是被瓦兰斯等人在终末期慢性肾功能衰竭患者,血清ADMA的提高,在一定程度上,减少肾清除率(10]。进一步的研究在相似的病人显示ADMA水平和心血管发病率和死亡率之间的正相关关系(11];同时减少肾透析ADMA水平有助于恢复内皮功能(12]。
其他研究已经证明ADMA积累和心血管风险之间的相关性以及其他疾病(5]。陆等人表明,血浆ADMA水平有正相关冠状动脉动脉粥样硬化的严重程度和范围(13];Worthmann等人表现出类似的ADMA水平和不良预后之间的相关性缺血性中风(14];和ADMA被发现在肾脏疾病的重要作用[15)、肺动脉高血压(16),勃起功能障碍(17]。
ADMA的积累和顺向内皮功能障碍,增加了系统性血管阻力,增加系统性血压已被证明是由于减少了DDAH表达式(18]。Upregulation DDAH I和II DDAH的人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)运载体导致ADMA下降和增加不7]。同样,upregulation DDAH DDAH I和II的我+ /−老鼠被发现减弱心血管应激反应,提高acetylcholine-mediated放松,并抵消响应ADMA过剩;DDAH upregulation有助于逆转心血管功能障碍固有在这些动物7]。
然而,DDAH我似乎主要负责ADMA同种型代谢:DDAH我敲除小鼠显示出了明显ADMA水平和收缩压与野生类型相比,尽管DDAH II表达式保持正常(19]。
这些研究表明,DDAH操作可能是一个有用的工具在心血管疾病的治疗。
3所示。外周动脉疾病(PAD)
垫,下肢动脉缺血导致间歇性跛行:这描述疼痛带来的影响肌肉群锻炼,休息后可缓解。更严重,发生了下肢动脉缺血(CLI):慢性疼痛病人经历静止,与肢体血流受损程度受影响的肢体是面临风险,与溃疡和坏疽的发展。
目前治疗CLI中心恢复受影响的肢体血流量通过手术和/或血管内程序。所有患者呈现的CLI,不幸的是,只有50%有疾病的血管形成有25%需要截肢。这些患者的总体预后也差:表示在一年之内,四分之一的患者会死亡,30%会有一个主要的截肢,20%继续遭受CLI (1]。
有证据表明,NO-ADMA-DDAH通路中发挥着重要作用。系统受损的证据没有被沼泽等人合成了硝酸尿和cGMP排泄减少外周动脉疾病患者的疾病进展(2]。这个组织还表明,静脉注射精氨酸诱导NO-mediated血管舒张,CLI患者股血流量增加,导致改善步行距离和症状评分(21]。此外,提高血浆ADMA水平也被证明与疾病严重程度的外周动脉疾病患者(5),暗示ADMA的参与。
没有也促进血管生成,激活血管内皮生长因子和纤维母细胞生长因子22]。政府没有对手的犬冠状动脉缺血模型表明,没有新的容器增长的一个重要中介(23]。这种机制的刺激新血管的发展提供缺血性组织已被建议作为一个可能的治疗方法,但迄今为止,临床结果令人失望。新血管的形成和坚持可能是多因素的,包括趋化因子之间复杂的相互作用和机械力(24]。此外,持续暴露于心血管疾病的风险因素,如鸡蛋和高血糖症,已被证明有有害的影响没有通路(25,26]。
然而,在垫NO-ADMA-DDAH通路作用并不局限于血管功能障碍:NO-ADMA-DDAH交互中扮演着重要的部分功能,体内平衡,修复骨骼肌。体重体重,这是最丰富的组织在下肢和多数垫症状是由于骨骼肌缺血;几乎可以被视为一种“靶器官”。因此,NO-ADMA-DDAH通路在缺血性骨骼肌代表潜在的CLI疗法的一个重要方面。
4所示。没有在骨骼肌
骨骼肌已被证明快递号我和第三号:号我是肌纤维膜局部,第三号与线粒体和组织内微血管(27]。在骨骼肌内,没有作为内源性血管张力的调制器28,29日),神经肌肉传递(30.),肌肉收缩(31日,32[],肌肉的新陈代谢27和肌细胞生成33]。调节肌肉收缩的作用是复杂的,影响肌肉纤维类型和收缩模式和频率有关31日]。没有有很多影响骨骼肌代谢(27]。它影响葡萄糖代谢,移植葡萄糖吸收和抑制糖酵解34];它有一个直接的抑制作用在线粒体呼吸35];这抵销肌酐激酶活性,降低磷酸肌酸分解,限制肌肉功能(36]。
没有在肌细胞生成过程中发挥作用以及损伤后修复和再生。它可以调节炎症反应受伤的骨骼肌,控制受伤组织的血流量,影响后续的改造和修复(37]。实验模型的肌肉挤压伤,upregulation当地没有已经证明(38),抑制粘附和诱导细胞凋亡在炎症细胞(39]。号被激活在骨骼肌,调节肝细胞生长因子的释放和激活单核细胞祖细胞称为卫星细胞(SC),具有抑制受损改造延伸负责(40]。
Tidball等人表明,添加外源没有调节结构蛋白的表达在小鼠肌管,发现NOS拮抗剂抑制,表明监管角色没有在肌细胞生成33]。
除了当地的影响,没有似乎参与系统性炎症反应:实验老鼠与腹膜炎或脓毒性休克已被证明有增加NOS的表达他们的骨骼肌41]。
但是,没有也有有害的影响,反应超氧化物阴离子形成直接有毒有害的氮中间体的骨骼肌和抑制线粒体功能(41,42]。
5。没有在局部贫血
NO-mediated受损血管舒张发现postischaemic心肌等组织(43),大脑44),和骨骼肌45]。局部贫血之间存在复杂的交互和NOS亚型,与报道缺血性差别均对这些模型;例如,老鼠大脑oxygen-glucose-deprivation模型显示NOS II是调节在缺血,进而NOS的差别会导致对这些我46];然而,缺血性预处理大鼠肝脏可以上调第三号(47]。
从患者骨骼肌CLI,我们曾发现第三提高NOS表达与微血管内缺血性肌肉部分以及肌肉纤维本身(48]。然而,这不是与NOS活性的增加有关。的参与内源性抑制剂可以解释这和最近的初步数据表明ADMA水平从CLI提出患者肌匀浆(数字2(一个)和2 (b))。此外,DDAH2蛋白质含量也在调节这些缺血性肌肉活检。
(一)
(b)
(c)
(d)
研究的潜在作用进一步ADMA / DDAH通路在骨骼肌,我们评价他们的水平在缺血性肌管培养条件在体外。我们发现DDAH2表达减少缺血性肌管,同时ADMA水平升高在缺血性肌管的媒体(数字2 (c)和2 (d))。
虽然大多数研究关注ADMA的血管内皮细胞,我们发现从我们在体外研究表明缺血性肌管的可能来源ADMA然后以旁分泌的方式在周围内皮细胞或肌管以自分泌的方式与潜在的不利影响。
菲德勒等人发现,ADMA损害血管内皮生长因子(VEGF)介导的血管生成,这阻止了upregulation DDAH的49]。增加ADMA水平由缺血性肌肉可能防止外周动脉疾病患者的血管生成和血管生成的失败的一个因素归纳为临床治疗方法。
6。操纵ADMA-DDAH通路
控制的水平通过操纵ADMA-DDAH-NO路径代表一个潜在的早期垫治疗的重要大道。
精氨酸是没有生产的主要前体(图1),增加的可用性基质应该导致没有增加。然而,有相互矛盾的证据是否补充精氨酸有心血管疾病,临床上很大的益处:Sydow和Munzel50]表明,精氨酸提高径向动脉扩张,与沃克等血管舒张的发现是独立于口服补充精氨酸(51]。垫,一氧化氮的外周动脉不足(没有痛苦)研究随机133间歇性跛行患者口服精氨酸和安慰剂为6个月。同时精氨酸补充血浆精氨酸水平增加,没有改善没有可用性或血管的功能。这是在早些时候相比,较小规模的研究持续时间更短展示精氨酸的有益影响外周动脉疾病患者(21]。“arginine-tolerance”的机制,提出了“nitrate-tolerance”类似的方式,在长时间使用硝化甘油。更令人失望的是,虽然两组没有痛苦的研究显示绝对的步行距离,改善改善精氨酸组显著低于安慰剂组(52]。
另一种策略来增加不得减少ADMA水平水平提高DDAH活动或表达式。Nebivolol [53,吡格列酮(54),普伐他汀(55),而非诺贝特(56)都被证明能减少ADMA通过上调DDAH在体外。临床上,森等人证明了循环的增加没有ADMA下降,加上改善缺血性心脏病患者的症状治疗选择性beta1-adrenergic受体拮抗剂nebivolol [47]。伐他汀(西山英彦等人发现他汀类药物降低血清ADMA在脑血管疾病患者57]。
垫,upregulation DDAH的地方减少缺血性肌肉内ADMA水平可能在很多方面的好处:它可以改善微血管功能和地方组织灌流;它可能改善的结果通过减少抗血管新生治疗性血管生成环境;或者它可能改善肌肉收缩和代谢功能和可能减少组织损伤。CLI患者,这种策略可能会作为兼职,提高血管形成的结果技术以及减少non-reconstructable疾病患者的组织损伤。他们也可能有利于患者早期疾病预防疾病进展。
7所示。结论
有相当多的证据表明,中断不通路的发病机理中起着重要作用。特别是ADMA通过其行为对NOS三世,已被证明是一个重要的调制器。早期的研究表明,局部或全身性ADMA的操纵,通过移植DDAH,可能是一种治疗垫。