左心室附属中风预防排斥心房纤颤

文摘

心房颤动(房颤)的公共卫生负担和相关血栓栓塞中风继续以惊人的速度增长。房颤导致中风的风险增加了五倍。因此,中风预防房颤的管理仍然是最重要的方面。目前的标准治疗关注口服全身抗凝,通常与华法林,现在新代理dabigatran等rivaroxaban, apixaban。然而,口服抗凝的挑战和局限性已经有据可查的。鉴于左心房附件的关键作用(LAA)房颤血栓栓塞的创世纪,最近的努力目标移除或闭塞LAA作为替代策略预防中风,尤其是在病人被认为不适合口服抗凝。本文强调机械排除LAA的最新进展。房颤和中风简要总结的问题,紧随其后的是一个解释背后的基本原理LAA排斥中风的预防。简要回顾LAA排斥的历史后,我们强调目前最有前途的LAA排除设备。最后,我们讨论在这个不断增长的领域未来的挑战和机遇。

1。作品简介:心房颤动和中风

心房颤动(房颤)是最常见的心律失常在现代临床实践,目前在美国影响多达500万人(1,2]。随着年龄的增长患病率急剧上升,从55-59岁人群中约有1%到10%在大于80岁(3]。重要的是,房颤的负担预计将增长三倍,到2050年,估计只有几百万美国人(4]。

最害怕AF中风是由于血栓栓塞的临床结果。中风是第三大死因,主要的障碍在美国的一个原因(5]。房颤是一种强大的中风的风险因素;诊断为房颤增加中风风险5倍和传达一个总体中风率以每年5% (5]。估计在美国每年800000中风,由于房颤范围从1.5% 50(59岁)到23.5%(80 - 89年)(5]。房颤是常见的沉默和诊断,房颤的影响在中风几乎肯定是低估了。

2。左心房附件的作用

促进房颤血栓通过各种机制,最重要的是心房的机械障碍导致受损的血流和停滞。其他因素包括内皮功能障碍、炎症、血小板激活,和hypercoagulable状态也被牵连6- - - - - -8]。左心房附件(LAA)特别容易受到血栓的形成是由于其复杂的解剖学和低血流量在房颤。回顾23个研究发现血栓出现在nonrheumatic房颤患者的17%,其中91%位于LAA [9]。一个一致的主题出现了,绝大多数的中风由于房颤血栓栓塞代表来自左心房附件。

约翰逊等人将LAA描述为“我们最致命的人类依恋”(10]。LAA来自左心房和形成盲袋长约2 - 4厘米。最常见的,它位于心脏的前表面虽然存在变异。的脖子LAA相对狭窄,心内膜表面不规则是由于齿形的肌肉。叶的数量可以改变;500名患者的尸检的一项调查显示,77%的LAA有两个或三个叶,20%有一个叶(11]。这个小梁crypt-rich结构提供了一个理想的基质瘀和凝固。磁共振成像技术和超声心动图(TEE)阐明LAA解剖学对血栓形成的风险。有信号,大LAA口(可能由于较低的排空速度),颈部直径更大,长度和更大的预示着中风的风险更高(12]。

3所示。中风的预防:口服抗凝和其局限性

中风的预防是房颤管理的支柱之一。目前的标准治疗中风的预防房颤是口服全身抗凝13]。重要的是,整个人口中风风险不是同质的房颤患者。因此,anticoagulate的决定是基于操作的评估中风风险的存在已知的临床危险因素。使用最广泛的非瓣膜性房颤的风险评估工具是选票₂评分系统,包括充血性心力衰竭的危险因素,高血压,年龄超过75岁,糖尿病,中风或短暂性脑缺血发作(之前14]。阿司匹林治疗建议的选票₂得分为0的系统性抗凝推荐的选票₂2分或更高,选择合理的选票₂得分为1。这种策略试图平衡的出血风险系统性抗凝治疗房颤血栓栓塞中风风险的选票₂分数。新票₂-VASc得分,增加心血管疾病的风险因素和女性性别、进一步完善已经成为有用的中风风险患者的一个低选票₂分数(15]。口服抗凝已不可否认有效减少中风的策略。华法林,主要在临床使用抗凝剂,可以减少房颤卒中64%在一个大荟萃分析(16]。

然而,系统性抗凝治疗AF的广泛使用带来了光重要的管理策略的局限性和缺点。最值得注意的是,全身抗凝高架出血风险的不可避免的后果。这导致相对或绝对禁忌症抗凝在高达40%的房颤患者中,通常由于大量出血的历史或感知到的风险升高下降和创伤(17,18]。除了出血风险,使用抗凝是进一步的限制不便频繁的血液测试和提供食物和其他药物相互作用广泛。事实上,抗凝不利用50%的合格的房颤患者,往往由于局限性突出(19]。此外,实际上是用华法林治疗的患者多达半数的治疗时间在治疗范围(20.]。这意味着全部潜能的华法林降低中风风险从来没有完全实现。

主要针对使用华法林的挑战,新的口服抗凝血剂dabigatran(直接凝血酶抑制剂)和rivaroxaban Xa抑制剂(因素)最近开发和商业化。第三个代理,apixaban,也被评估在大型临床试验,但尚未获得批准的食品和药物管理局(FDA)21]。这些新的代理减少食品和药物相互作用,消除需要INR监控,从而增加易于管理和遵从性。不幸的是,他们仍然遭受类似的出血风险和一个不太重要的药物不耐受水平;为期两年的停药率dabigatran和rivaroxaban是21%和24%,分别为(22,23]。此外,与华法林,新的代理不容易可逆输血和血液产品,提高严重担忧在发生流血事件。小说最后,代理成本显著高于华法林。这些代理是否真正具有成本效益的华法林相比是一个开放的问题。

4所示。中风的预防:针对左心房附件

虽然口服抗凝选项确有改善,还有另一个明显的问题:是系统性的抗凝治疗的最佳策略主要是局部的病理过程,即血栓起源于LAA吗?从理论上讲,一个策略集中在扣除LAA应该提供类似中风预防同时消除系统性抗凝的缺点,最重要的是终身致力于日常药物。LAA排斥将是一个特别有吸引力的选择不耐受患者或抗凝禁忌症。因此,近年来兴趣了机械排除LAA作为替代房颤卒中预防的策略。

5。LAA排斥:外科技术

左心室附属排斥并不是一个新想法。LAA排除外科文学的第一份报告是在1949年,当马登发表他对LAA删除两个病人作为预防性措施对复发性动脉栓子(24]。过程预防其并发症率高的广泛采用,直到1990年代,当程序重新燃起了兴趣Cox-Maze三世的发展过程,其中包括切除LAA [25]。外科技术已经进化的两种基本策略LAA排斥(使用各种缝合技术)和LAA切除(通过手术订书机或切除缝合)。

外科LAA排斥的数据主要由回顾性病例分析和案例报告。解释这些数据的一个重要问题是,外科手术技术是整个文学不均匀。测量结果,特别是有关视觉确认手术成功,也是可变的。多角度的使用,被认为是黄金标准LAA可视化,许多报道中是没有的。大审查发现,手术成功是高度依赖技术和运营商,与完全关闭率从17%到93%不等(26]。切除、缝合似乎展示最好的结果。值得注意的是,不存在数据来支持未来外科LAA排除防止中风的概念;这个问题是一个正在进行的临床试验的主题(LAAOSII;http://clinicaltrials.gov/NCT00908700)。

手术的高发病率LAA排除阻碍了其采用作为一个独立的过程。因此,当前的指导方针限制手术LAA排斥作为一个辅助程序在二尖瓣或迷宫手术(27]。

6。LAA排斥:经皮技术

微创经皮方法LAA排除理论上降低诉讼风险固有的开放的外科技术。在过去的十年里,一些经皮LAA排除设备已经在人类开发和测试。程序涉及transseptal访问、心包访问,或两者的结合。

6.1。PLAATO设备(ev3血管内,普利茅斯,锰、美国)

2001年,经皮LAA经导管阻塞(PLAATO)系统成为第一个经皮LAA排除设备用于人类。它由一个self-expanding镍钛诺笼子里覆盖着一个blood-impermeable聚四氟乙烯膜(图1)。锚在设备的最大周长把它安全地LAA墙。设备部署在荧光屏和三通指导下通过transseptal LAA导管插入术。

临床经验在三个研究报道。西韦特等人在十五慢性房颤患者植入设备和抗凝禁忌症,实现100%的程序与一个事件成功的心包积血LAA访问(28]。111年一个国际多中心注册禁忌症患者抗凝证明植入成功率97%,副反应率6%,包括一人死亡(29日]。十个中风率优于2.2%的选票₂预测率为6.3%。最后,五年北美注册报道六十四年程序成功100%高危房颤患者中风(30.]。在这群五年中风率为3.8%,优于预期的6.6%(相对风险降低42%)。尽管有这些有前途的早期经验,设备的制造商不追求进一步细化,而从市场撤回了它在2006年由于经济上的原因。

6.2。AMPLATZER心脏插头(st . Jude医疗,普利茅斯,锰、美国)

成功后AMPLATZER间隔遮光板的卵圆孔未闭和心房中隔缺损关闭,AMPLATZER心脏插头(ACP)是专门为LAA(图开发的2)。设备由self-expanding镍钛诺网格构造成一个远端叶(旨在防止迁移)和近端磁盘(为了挡住LAA口)。叶和磁盘连接由一个阐明腰适应患者之间的解剖变异。交付的设备也是通过transseptal LAA导管插入术。

最初的人体试验,进行了在欧洲,演示程序的成功率在137名患者(96%31日]。严重的并发症发生在10例(缺血性中风在三;设备栓塞在两个,经皮夺回;在两个短暂缺血;五)心包积液。最初的亚太二十个病人也是最近出版的经验,强调程序性的成功率和并发症95%三个病人(导管相关性血栓、空气栓塞冠状动脉和TEE-induced食管损伤);一年后续没有中风或死亡的发生率[32]。重要的是,ACP注入协议没有涉及周期性抗凝,而不是使用双重抗血小板治疗一个月之后,阿司匹林单药治疗6个月。机场核心计划已获得CE标志批准,目前在美国(第一阶段临床试验http://clinicaltrials.gov/NCT01118299)。

6.3。守望LAA关闭设备(美国Atritech、普利茅斯、锰)

守望设备,于2002年首次植入,股票和ACP和PLAATO系统相似。它由self-expanding,开放式的镍钛诺框架固定锚和聚乙烯膜(图3和4)。它也有一个catheter-based transseptal输送系统。通过这种装置,膜渗透和只覆盖的部分设备暴露于左心房。守望设备协议需要华法林至少6周之前防止血栓形成药物的装置。华法令阻凝剂已停止一次后续三通演示了LAA完全闭塞。最近,替代华法林postimplantation双重抗血小板治疗的策略是在150年评估病人尽快注册。结果表明,这种策略可能是安全有效的禁忌症患者甚至短期华法林(心脏节律协会科学会议2012)。

在最初的可行性研究,包括主要产品重新设计,具有里程碑意义的随机临床试验比较了守望与华法林治疗设备(33- - - - - -35]。在PROTECT-AF, 707名患者从59中心在美国和欧洲被随机分配2:1设备与标准华法林治疗。这些病人没有禁忌症华法林和中风风险有点低于PLAATO人口(68%的选票₂1或2的得分)。试验旨在评估守望的非标准华法林治疗。1065年之后的白细胞数量跟踪,主要功效端点(中风、系统性栓塞,或心血管或不明原因死亡)优越的守望组在华法林组(每100(3.0%比4.9%)和非标准实现。然而,主要的安全端点(大出血或手术并发症)显著恶化守望组(每100(7.4%比4.4%)。周期性的并发症包括22心包积液(4.8%)、四个空气栓子(0.9%),和三个设备栓塞(0.6%)。另一方面,华法林组主要出血的发生率更高(4.1%和3.5%)和出血性中风(2.5%比0.2%)。整体移植成功率为91%,六个月,守望组92%的患者能够停止三通确认完成后华法林LAA关闭。

值得注意的是,手术和device-related不良事件更大的上半年的保护比下半年房颤,突出学习曲线参与设备植入(36]。不良事件率继续保持在较低水平的持续访问协议(CAP)注册中心的460名患者。第二个随机试验,占据上风,目前正在进行中,希望获得FDA批准的守望设备。这个试验在设计保护房颤是相似的,但严格的入选标准。

迄今为止,守望设备是唯一transseptal LAA排除装置,已经证明non-inferiority华法林预防中风。不过,人们仍存在一些忧虑关于peri-procedural并发症和血栓形成药物之前在设备上(图5)。

6.4。套索缝合交付系统(美国SentreHeart,帕洛阿尔托,CA)

最新LAA排除设备与承诺人数据套索缝合交付系统,于2009年获得FDA批准软组织闭塞。该混合动力系统包括心外膜和transseptal安置magnet-tipped导,形成一个单一的铁路心内膜的气球和心外膜网罗pretied缝合循环(图6)。膨胀的心内膜气球作为一个标记的位置心外膜网罗LAA的基础。荧光和三通指导下,缝合然后被释放出来并传递着绑了LAA基地(图7)。重要的是,LAA闭包可以实时评估与三通和左心室造影前不可逆转的缝合。如果不满意,关闭陷阱可以开了,重新定位(图8)。

这种方法有几个优点,包括心包空间的完全控制在发生心脏穿孔,缺乏血管内硬件落后,和可能的消除需要postprocedure抗凝。套索系统的主要缺点是需要同时transseptal和心包的访问。此外,解剖变量可以限制候选资格的设备,如LAA直径大于40毫米,后方LAA旋转,或者从心脏手术前或心包炎心包粘连。

在犬模型最初的经验已经证实了套索系统的安全性和可行性(37]。在第一个人类经验,10例患者成功地接受了LAA排斥套索缝合,其中一个需要thorascopic切除网罗由于漏斗胸举(38]。完全排除了所有十个病人使用左心室造影和三通。在一个单一的中心,非随机研究(II), LAA排斥套索系统于89年试图患者,并于85年成功(96%)。有三个不良事件(3.3%)涉及bleeding-two心包相关,一个transseptal相关。没有device-related并发症或栓塞性中风。持久LAA关闭(定义为小于1毫米残流)是九十年实现95%的病人在一天,98%的患者在一年(心脏节律协会科学会议2012)。

7所示。结论

房颤卒中预防提出了重大的挑战和机遇。目前与全身抗凝治疗策略,而有效,充满了限制涉及依从性差,不宽容,不便。而新口服抗凝血剂克服这些限制,所有抗凝血剂受到不可避免的终身致力于药物和出血风险升高。

鉴于LAA的绝大多数房颤患者血栓和中风,针对LAA自然发展的新范式。有几种策略,尽管手术LAA去除可能没有很大的作用作为一个独立的程序由于其重要的发病率。微创策略涉及的异物阻塞LAA口和心包缝合结扎LAA基地。

几个关于LAA排斥问题仍然存在。除了PLAATO设备不再可用,信息长期耐久性经皮LAA排斥还没有可用的。即使急性过程成功,通常有一个小憩室或“喙”留下的LAA口。根据手术数据不完全关闭比没有关闭(26],人们担心这个自然的thrombogenicity憩室。

数据还强调,成功率是运营商和经验的依赖。为每一个新过程必然涉及到学习曲线,希望第二和第三代数据与LAA排斥将显示改善程序成功率,降低并发症发生率。守望的经验已经证明了这一点。

最终的主导地位的经皮技术在休息是不可能的。更可能的结果是,设备选择将根据患者特点。例如,心脏手术前或心包粘连会让心内膜闭塞设备比套索更可行的系统。另一方面,一个绝对禁忌抗血小板药物和口服抗凝让套索系统更有吸引力,因为它似乎没有要求postprocedure抗凝。同样,高危患者认为感染可能受益于套索系统由于其缺乏血管内硬件。

一个更大的问题是这些设备的选择合适的候选人。当前重点是不耐受或禁忌症患者华法林。这些设备是否提供平等(或倾向)替代抗凝仍有待观察。保护AF证实了华法林non-inferiority LAA排斥,但优势数据仍然缺乏。此外,所有LAA排斥试验排除瓣膜房颤患者或人工心脏瓣膜;LAA排除在这些患者的作用尚不清楚。最后,为这些设备只有日期比较臂被华法林。随着一些较新的抗凝血剂降低出血风险与华法令阻凝剂相比,机械LAA排斥的好处可能会减少在肉搏战试验对新代理。

LAA排斥的终极目标是取代终身需要抗凝与单个程序与一个小的前期风险和巨大的长期效益。这种模式建立在假设在房颤血栓栓塞是由于完全解剖LAA面前。然而,数据表明,房颤与系统性hypercoagulable状态可能导致中风的风险在一个独立的和有意义的方式39]。这个反对停用抗凝,不管LAA的开放。更大的和长期的研究将有助于阐明这一重要问题。

尽管剩下的挑战,LAA排斥代表一个有前途的替代系统抗凝预防房颤患者中风。已经研究证实LAA排斥是一个可行的选择不耐受患者或抗凝禁忌症。LAA排除是否是一个优越的策略在所有房颤抗凝患者仍有待观察。此外,无论是机械LAA排除长期减少中风的风险,需要进一步的临床试验。

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