长的链状海洋n - 3多不饱和脂肪酸的作用在心血管疾病

文摘

本文综述了现有的证据关于长的链状海洋ω- 3多不饱和脂肪酸(欧米伽)和心血管疾病(CVD),其可能的作用机制,临床试验的结果。此外,初级和二级预防试验研究抗心律失常的效果和荟萃分析进行了总结。然而,n - 3欧的个人生物利用度随着高度不同的研究设计和FAs摄入量的估计或补充剂量的患者群体具有不同背景的摄入量的n - 3欧的原因可能是一些不一致的结果的研究评估的n - 3欧对心血管疾病的影响。最佳剂量的n - 3欧的问题是否存在剂量反应关系的n - 3 PUFA补充剂被广泛讨论。此外,在解释荟萃分析的困难明显证明了两个最近出版的荟萃分析(rizo等人,Delgado Lista et al。),评估心血管疾病的功效的n - 3欧,包括12个共同研究,但得出相反的结论。我们肯定需要更多的大规模、长时间的随机临床试验,也报告有害影响的n - 3欧。

1。介绍

不饱和脂肪酸(FAs),尤其是多不饱和脂肪酸(欧米伽),自1970年代以来得到了很多的关注,由于可能的促进健康的影响。第一个十年的研究期间,飞行员格陵兰爱斯基摩人的研究表明,富含海洋欧米长的链状的饮食可能降低缺血性心脏病的发生率[1]。在接下来的几十年里,研究在很大程度上集中在心血管疾病(CVD)的预防和管理。

在同一时间,有了一个大的变化在我们的了解动脉粥样硬化过程。从被视为无生命的管,动脉现在认为是动态的组织,内层的炎症在动脉粥样硬化的病理生理过程中扮演着关键角色的发展。薄纤维帽是唯一结构分离血液室的凝血因子凝血物质的脂质核心。增强炎症可能导致斑块不稳定。此外,内皮细胞在血管内稳态中发挥着关键作用,而内皮功能障碍似乎主要发展的重要性的一个脆弱的斑块。急性冠脉综合征(ACS)通常侵蚀的结果或这样一个脆弱的动脉粥样硬化斑块破裂和随后的冠状动脉阻塞凝固因素接触到组织因素,外在凝血级联的主要发起者(2]。

复杂的血管生物学前欧米伽的ACS提供了一些可能的治疗目标:减少动脉粥样硬化的发展,稳定易损斑块,并限制他们破坏的后果。尽管做了大量的研究试图阐明欧在心血管疾病预防和管理的作用,几个问题仍在讨论中。临床研究提供了相互矛盾的结果,和欧米伽的最佳摄入量不坚定。已经提出了环境污染物积累在鱼类,尤其是甲基汞,多氯联苯和二恶英,可能有害的影响(3)和抵消海洋n - 3欧的有益心血管效应(4]。特别是汞得到大量的关注由于报告可能proatherosclerotic效应(5]。n - 3欧也可能有一个潜在的增加氧化应激,导致脂质过氧化物(6]。这些问题可能与一剂最优的n - 3欧,高剂量可能会超过一个最佳阈值水平导致缺乏有利影响由于脂质过氧化作用或其他有毒物质的积累。

本文综述了现有的证据关于海洋omega - 3欧和心血管疾病,其可能的作用机制,临床试验的结果。

1.1。PUFAs-Chemistry和起源

FAs single-lipid组件组成的直烃链终止与羧酸集团(羧基)极性亲水端和非极性疏水甲基(ch₃)在另一端。各种FAs命名根据其数量的碳原子和碳碳双键的数目和位置。FAs和至少两个指定为不饱和双键。欧米伽,第一个双键的位置从甲基- (n /ω-)的分子引发了术语n - 3(ω- 3)FAs n-6(ω- 6)FAs和n - 9(欧米茄9)FAs [7]。根据公认的术语,PUFA分子中碳原子的数目指定的第一个图,虽然双键的数目是由第二个图。

n - 3和n-6欧米不是人体合成的,因为他们是必不可少的FAs需要摄取[8]。虽然n-6和欧米伽α亚麻酸(18:3 n - 3)在蔬菜食品,n - 3欧米有超过20个碳原子是由浮游植物和主要摄取富含脂肪的鱼类和海洋动物。最重要的两个海洋FAs对人类健康被认为二十碳五烯酸(EPA);20:5 n - 3)和二十二碳六烯酸(DHA);22:6 n - 3)。尽管这两个FAs小程度上也可以是来自α亚麻酸稀释和伸长的肝脏(8),EPA和DHA的主体内容取决于摄入。本文我们将关注这些长的链状海洋n - 3欧。

2。海洋n - 3欧米长的链状的作用机制

观察到的n - 3欧的健康影响主要是认为是由两个机制:改变细胞膜的特性和基因转录的调控。FAs纳入细胞膜磷脂,英足总成分的脂质双分子层是反映在FAs摄取的构成。增加大量的n - 3欧的细胞膜改变与后续的生物化学和物理性质的改变膜流动性,渗透率和电生理特征(9]。改变膜的属性可能会进一步影响膜受体与配体的能力或胞内信号分子以及调节膜结合酶的影响(10]。也有证据表明n - 3欧自己作为核受体配体影响基因表达,抑制核转录因子κB (NF -κB)和过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPAR -γ)的两个潜在目标(11- - - - - -13]。

此外,20-carbon欧(花生四烯酸(AA)和EPA)释放细胞膜磷脂,磷脂酶A2类花生酸的合成基板,一个家庭的生化介质组成的前列腺素(后卫)、血栓素(tx),白细胞三烯(LTs)和羟基脂肪酸。类花生酸具有重要作用于血管的管理属性,如调节血小板aggregability,内皮细胞活性、细胞生长和趋化性8,14,15]。随着掺入的n - 3欧米到细胞膜,类花生酸的生产转移LTs和2 4系列的一系列动力分配和tx来自AA LTs和3系5系的动力分配和tx来源于EPA,后者类二十烷酸产品导致更常状态,减少受伤的血管壁炎症反应,和更少的血小板聚集(8,14,15]。

这些机制的结合,总结在表1,似乎是负责大部分的提议antiatherothrombogenic和抗心律失常的效果的n - 3(欧米伽8,14,16,17)进一步下面。

2.1。海洋n - 3欧和Anti-Atherothrombogenic效果

在1990年代早期,冠状动脉粥样硬化病变的程度和主动脉从阿拉斯加土著人被证明是比外来者在所有年龄组明显降低(18]。这是第一个迹象可能antiatherosclerotic效应的n - 3欧。根据这一发现,饮食相关的EPA和DHA在先进的人类动脉粥样硬化斑块已经证明(19,20.)以及一个更稳定的斑块形态的发展,不容易断裂,在n - 3 PUFA补充(20.]。干预研究的结果在人类冠状动脉粥样硬化进展和回归,然而,高度不同(21- - - - - -23]。

对动脉粥样硬化的潜在影响最初认为是proatherosclerotic调制的相关危险因素。比丹麦人,格陵兰因纽特人的血清浓度低,总量和低密度脂蛋白胆固醇,甘油三酯,低密度脂蛋白胆固醇但更高水平的高密度脂蛋白胆固醇(1,24]。从那时起,几项研究已经证实,越来越多的n - 3多不饱和脂肪酸,与更有利的相关的脂蛋白(8]。海洋n - 3 PUFA的明确降甘油三酯效果尤其是是无可争议的8]。几种机制可能导致海洋n - 3欧的降甘油三酯的影响,如降低甘油三酯的合成,以及减少乳糜微粒从肠细胞分泌。降低甘油三酸酯的形成可能部分是由于减少池脂肪酸通过抑制基质介导肝脂肪酸合成相关效应,海洋在肝基因表达下调脂肪从头合成n - 3欧,增加脂肪酸机会,和减少交付nonesterified肝脏脂肪酸。除此之外,海洋n - 3欧是可怜的基质酶负责甘油三酯的合成导致减少和肝酶活性受损甘油三酯的合成,增加肝磷脂的合成甘油三酯,而是在此限制肝脏的分泌triglyceride-rich非常低密度脂蛋白(VLDL) [8]。

此外,摄入的n - 3欧已经证明有血压降低的影响(25),以及改善葡萄糖代谢/胰岛素抵抗[26,27]。n - 3欧的影响在代谢综合征胰岛素作为调停者需要澄清,但还是有一些支持n - 3欧的内容之间的关系在细胞膜和胰岛素的作用8]。

最近,炎症和内皮功能障碍的作用在动脉粥样硬化的病理生理的过程生成和破坏脆弱的动脉粥样硬化斑块的高亮显示(28),打开一个新领域潜在antiatherosclerotic n - 3欧的影响。第一个证明抗炎作用与转变生产二十烷类AA的部分替代EPA在炎症细胞膜,如前所述[8,14,15]。近年来,其他抗炎作用的n - 3欧,独立于改变类二十烷酸的生产,已经证明了。这包括减少促炎细胞因子的生产interleukin-1 (il - 1)、白介素、肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)从单核细胞以及E-selectin的表达减少,细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1),和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)内皮细胞(8),后者是白细胞的分子所必需的附件的内皮前进入内膜。细胞粘附分子标记的内皮细胞的功能状态,通过n - 3欧米差别及其对这些主要在研究得到证实体外。此外,有益的影响vasoregulatory内皮的促分泌素,如一氧化氮和prostacycline,通过n - 3(欧米伽8]。

第一个研究从爆炸和Dyerberg格陵兰爱斯基摩人还揭示了高剂量的抗血栓形成的作用的n - 3多不饱和脂肪酸,与增加相关的出血时间(29日,30.]。然而,每天摄入少于4克并没有与出血的风险增加相关8,15,31日]。氨甲环酸₂是一种有效的凝血剂,因此有可能观察到的n - 3 FAs抗血小板作用,至少在某种程度上,是通过一个类二十烷酸生产的转变。同型半胱氨酸(Hcy)也可能产生不利影响血栓形成内皮的属性,并在随机试验中以前提出的我们的团队我们观察到减少Hcy与高剂量治疗后的n - 3欧比玉米油为心肌梗塞(MI)后1年32]。这些欧米伽的影响在其他止血剂促凝血的纤溶因子,然而,发散16,33,34),最终影响的n - 3 PUFA补充在血管损伤的复杂流程,血栓形成,修复仍然是一个悬而未决的问题。

2.2。海洋n - 3欧和抗心律失常的作用

与增加摄入量减少观察心脏死亡的n - 3欧在很大程度上是由于潜在的抗心律失常的作用。细胞培养的研究表明,这可能与心肌细胞动作电位膜稳定作用有关。补充与n - 3欧已经发现丰富肌细胞的细胞膜与EPA和DHA (35- - - - - -37]。这引发一个构象的变化影响细胞膜的离子通道和膜结合蛋白导致轻微的细胞膜超极化,增加必要的去极化刺激来诱发动作电位与随后减少自动性。此外,n - 3欧米影响电压门控钠离子通道的转变,转向更多的负面膜电压,促进康复不活跃的状态,从而增加了不应期。两种效应降低心肌兴奋,尤其是缺血性组织。在这些细胞,激活钠通道所需的负电位可能不是生理上获得由于部分去极化引起的失调状态Na / K-ATPases。因此,n - 3欧米可能是重要的反对功能重新基质的影响(9]。他们也能够抑制压敏电阻器的钙内流当前阶段2的动作电位。合作可能影响Na / Ca换热器和受体在肌浆的网,这可能有助于减少细胞内钙波动和减少发生去极化后的9]。

除了这些直接影响动作电位的产生和持续时间,其它不那么直接的行动机制。也有证据表明抗心律失常的作用介导通过减产proarrhythmic类花生酸,减少循环儿茶酚胺水平(38),β受体激动剂的亲和力降低(17]。后者观测可能的机制之一,负责改善心脏sympathetic-vagal平衡,揭示临床上作为减少平均心率(HR) [39)以及人力资源变化的增加(40]。证明了这两个参数与恶性心律失常的风险和心脏性猝死(SCD),增加人力资源和减少心率变异性是与[不良预后相关41]。

通过这些机制,n - 3欧米伽似乎能够干扰所有proarrhythmogenic负责代室性心律失常的机制。

同意这些建议机制,动物实验已经证明了EPA和DHA的益处的发展ischemia-induced室性心律失常(42),而从人类研究结果更发散。等其他机制生成的室性心律失常,心肌吓唬和心脏衰竭,相同的n - 3欧的保护作用可能不是现在,高度不一致的结果所显示的n - 3 PUFA补充患者植入心律转复除颤器(ICD)(一个43- - - - - -47]。

3所示。欧米伽- 3指数

ω- 3指数被定义为内容的EPA和DHA的细胞膜红细胞(红血球),表示为一个总FAs的重量百分比。EPA + DHA的omega - 3指数高度相关内容在血清、血浆和全血(48,49),但与这些发现,加拿大皇家银行EPA + DHA是更好的长期足总摄入量评估相关的食物频率问卷(FFQ)和生物标志物是一个更适合个人的营养状况(49]。EPA + DHA在红细胞表面的半衰期比血清[4 - 6倍的时间50回到基线浓度),16周后补充(51]。

此外,欧米伽- 3指数已被发现是高度相关的心脏EPA +补充DHA水平和响应的方式非常类似于心肌组织35,36]。红血球现成的和容易分析,这使我们有机会应用ω- 3指数作为替代心脏omega - 3状态在临床实践中。

4所示。n - 3欧,与心血管疾病的关系

n - 3欧的个人生物利用度随着高度不同的设计,足总摄入量的估计,或补充剂量的原因可能是一些不一致的结果的研究评估的n - 3欧对心血管疾病的影响。总结现有的知识将在下面给出。

4.1。初级和二级预防试验

的第一个证据可能的健康影响在人类饮食富含n - 3欧米来自格陵兰岛先驱研究爱斯基摩人在1970年代(1),报告在该人群中冠心病死亡率低于在丹麦对照组。自那以后,大量已发表的文献,进一步调查的影响这些marine-derived欧心血管疾病。的两个最常被引用的研究是饮食和Reinfarction试验对复发性心脏事件(DART)调查影响心肌梗死后最近的饮食建议的(52)和GISSI-Prevenzione审判marine-derived n PUFA补充了预防死亡,非致命性心肌梗死,中风患者幸存了下来MI在前3个月(53]。在飞镖的研究中,2年跟踪显示总死亡率减少29% ()的患者建议吃富含脂肪的鱼类,主要是由于减少死于冠状动脉疾病(CAD)。与这一发现,补充1 g /天的n - 3欧(≈850毫克/天的EPA和DHA乙酯的比例1:2)3.5年的开放标签GISSI-Prevenzione研究减少死亡的复合端点,非致死性心肌梗死和中风的15% ()。在子群分析,相对风险降低是更大的心血管死亡和SCD减少30% ()和45% (),分别。

它被认为GISSI-Prevenzione试验并非旨在评估SCD,和统计能力不足。因此,这些子群分析的结果应该谨慎的解释。此外,显然有一个演变的一般治疗时间的CAD GISSI的性能试验,直到今天,它一直认为与类似的补充剂量的n - 3欧米除了当前guideline-adjusted治疗可能没有同样的好处。GISSI试验的参与者包括在1990年代初,当时的医疗处方和早期冠状动脉血管再生的使用完全不同于今天的管理。调查这个问题,劳赫等人进行了ω试验,随机,安慰剂对照,双盲试验评估的影响1年治疗1克/天的n - 3欧米(380毫克DHA + 460毫克EPA) MI后(54]。治疗是3851年之后3 - 14天开始MI患者。相比GISSI试验中,5%的患者接受冠状血管再生在基线,93.8%的参与者的ω试验进行了急性经皮冠状动脉介入(PCI)。ω试验显示对SCD(率没有影响),总死亡()、非致死性reinfarction,中风(在幸存者),或血管再生过程(后1年。不过,ω试验可能一直在动力不足的时代更激进的风险因素的管理。

没有影响的n - 3 PUFA补充可以证明主要心血管事件的风险(致命的和非致命的心血管疾病和心脏干预与PCI或冠状动脉旁路移植(CABG))在阿尔法欧米茄试验(55],4837 MI后接受最先进的药物治疗的病人被随机分配到四个人造黄油40个月;一个人造黄油EPA和DHA的补充了一个组合,一个人造黄油补充亚麻酸(ALA),人造黄油和EPA / DHA补充和阿拉巴马州,或者安慰剂人造黄油。人造黄油化合物导致了吸收226毫克的环保局结合150毫克的DHA, 1.9 g的阿拉巴马州,分别或两者兼而有之。与安慰剂相比,EPA / DHA和阿拉巴马州减少主要终点的发生与EPA / DHA (HR 1.01 (95% CI 0.87 - -1.17;);人力资源与阿拉巴马州0.91 (95% CI 0.78 - -1.05,))。然而,这项研究中使用的剂量的海洋n - 3 PUFA不到一半的剂量摄入GISSI试验(53]。

相对于这些研究,小GISSI-HF试验提供了证据,但有益的,优势的n - 3 PUFA补充总死亡率的风险(HR 0.91, 95.5%可信区间0.833 - -0.998,)和总死亡率的风险组合或进入医院心血管原因(HR 0.92, 99%可信区间0.849 - -0.999,)无关的任何原因和心力衰竭患者左心室射血分数。这些患者标准治疗根据指南在2000年代早期56]。按绝对值计算,56个病人需要治疗一个平均时间3.9年,以避免死亡或44避免一个结合事件的心血管原因死亡或进入医院。在这个随机、双盲、安慰剂对照试验中,患者每天摄入1 g n - 3欧()或安慰剂(),平均随访3.9年。最有趣的是,同样的研究表明,n - 3欧米可以提供少数但显著改善的有症状的心力衰竭患者的左心室功能(57]。左心室射血分数与n - 3欧米增加了8.1%,11.1%,和11.5%,1,2,3年,分别。在安慰剂组,相应的变化从基线是6.3%,8.2%,9.9% ()。这个发现最近被验证在两个小群体的非缺血型扩张型心肌病患者接受1 - 4克/天的n - 3欧与安慰剂3 - 12个月(58,59]。在这些研究中,管理补充只有3个月,观察左心室功能的增加存在剂量依赖的相关性(58]。

而不是DART和GISSI试验,从日本最近的两项研究观察了降低风险的CAD主要与非致死性冠心病事件有关。日本公共卫生Centre-based (JPHC)研究包括共有41 578日本男性和女性40岁至59岁的岁最初免费CVD (60]。经过10年的跟踪,非致死性心脏事件的风险减少了57%的最高与最低者相比鱼的摄入量(HR = 0.43(0.23 - -0.81)),虽然没有有利的影响被观察到致命的事件或化合物。在日本EPA脂干预研究(JELIS),补充1800毫克环保局结合他汀类药物有18 645 hypercholesterolemic科目(总胆固醇≥6.5更易/ L)的平均时间4.6年(61年]。这些人面对建立CAD的百分之二十。单独与他汀类药物治疗相比,相对减少了19%主要结果测量包括SCD,致命的,非致死性心肌梗死和其他非致命的事件,如不稳定心绞痛,血管成形术、支架和冠状动脉旁路移植()。子群分析证明,然而,有利影响主要在二级预防的设置与不稳定性心绞痛的风险显著减少28% ()。

n - 3欧的摄入这些日本研究相当高,与参与者JPHC鱼上的纤维摄入量的研究有鱼份每周至少8次,整个人口的平均摄入量900毫克n - 3欧/天。在回顾前瞻性群组研究和随机对照试验,研究和Rimm (62年]证明了最大的死亡风险降低的证据从CAD份总计约250毫克n - 3欧/天。我们最近观察到相似的饮食虽然无意义的门槛效应n - 3欧冠状动脉事件的风险为疑似冠心病患者进行冠状动脉造影(63年]。因此,对于人口已经EPA + DHA摄入250毫克/天,似乎没有进一步的风险减少心脏死亡。这种threshold-related效应可以解释缺乏死亡率在JPHC JELIS研究中受益。背景鱼的摄入量与非常低的冠心病死亡率低于可比西方人口(87%),和额外的n - 3 PUFA摄入了小进一步减少死亡率,因为大多数的人口已经超过最大死亡率的阈值。JPHC研究,只有科目平均每天摄入2.4 g n - 3欧米有任何降低非致死性的风险事件,表明可能需要更大的剂量减少非杀伤性CAD的风险事件。

剂量的选择(1 g的n - 3脂肪酸含有465毫克每天375毫克EPA和DHA)和相对较高的背景摄入量的n - 3欧在原点试验报告(与最初的甘精干预减少结果)(64年)或许可以解释缺乏有益的n - 3欧在这项研究心血管死亡率和发病率。这个国际多中心、随机、开放性试验阶乘设计评估保护作用的n - 3欧的每日剂量1 g和玉米油,地特胰岛素和应用)与标准治疗,对心血管死亡率和发病率在536年6年的后续12高风险科目与空腹血糖、糖耐量受损,或早期2型糖尿病。估计平均摄入量210毫克/天的n - 3欧可能低调的n - 3治疗的潜在影响,假设减少最大风险是通过消耗250毫克n - 3欧/天,所建议的研究和Rimm (62年]。

其他几个试验已经证实逆摄入量的n - 3欧和CAD的风险之间的联系(3,65年- - - - - -70年),尤其是致命的心脏事件(65年,67年- - - - - -70年]。这一发现已经明显在主要的设置(3,65年,66年,68年- - - - - -70年和二级预防52,53,67年]。只有少数的流行病学研究和随机对照试验的结果表明缺乏效应(54,55,71年- - - - - -74年]或n - 3摄入量高的直接危害(欧米伽75年,76年]。缺乏对CAD的影响相对较高的摄入量的n - 3欧西部沿海人口被认为是由于伴随的高摄入饱和FAs和不饱和FAs [77年]。西部沿海人口的不同不仅从日本对n - 3 PUFA含量;显然他们也摄取更多的不健康的FAs和可能的健康影响衰减的n - 3欧。在此设置,我们不能排除的有害影响环境污染的鱼和氧化压力的增加,正如前面所讨论的那样。主要的心血管疾病的一级预防和二级预防的临床试验数据总结表2(一)。

4.2。研究抗心律失常的作用

时间进程的分析GISSI-Prevenzione研究减少SCD已经经过4个月的补充(83年]提出的假说主要的n - 3欧抗心律失常的作用。支持这个假说的病例对照研究,包括334名原发性心脏骤停患者斯兹考伟克由et al。84年)表明,摄入5.5 g的n - 3欧米每月每周(相当于一个脂肪鱼粉)相比没有摄入与心脏骤停的风险减少50% (95% CI 0.4 - -0.8)。之前所有病例和对照组无临床心脏病。在相同的研究中,有一个逆关系血液测量EPA + DHA和心脏骤停的风险。同样的明显了SCD医师健康研究(85年)和致命缺血性心脏病的心血管健康研究(86年]。在后者中,65岁以上的患者认为心律不齐的死亡风险降低了77%为每个标准偏差增加血浆磷脂DHA +环保局。但是,这些研究可以文档保护SCD的抗心律失常的机制,为心肌电活动的心脏骤停的时候没有系统注册。

抗心律失常的潜在的n - 3欧的第一个证据来自动物模型的实验工作(87年- - - - - -90年),在系统回顾和荟萃分析n - 3欧对选定的心律失常的影响的结果在这些动物模型,以et al。90年]的结论,EPA和DHA的益处ischemia-induced心室颤动(VF)和心室颤动(VT)在所有物种。再灌注引起的室性心律失常,结果是不一致的,和其他所有的动物模型评估arrhythmogenic机制,如scar-related恶性心律失常。

在试图确定n - 3欧可能在人类有相同的抗心律失常的作用,几项研究已经完成了ICD患者室性心律失常复发的风险很高。Schrepf et al。45)能够中止VT的可诱导性5 7 ICD患者电生理测试通过静脉注入3.8 g的n - 3欧。同样的发现是最近发布的马德森et al。81年)测试八ICD患者进行随机,安慰剂对照,交叉研究与电生理测试后注入3.9 g的n - 3欧和安慰剂。5的患者诱导安慰剂后,2不再诱导n - 3欧输液后,和另一个2要求更强的刺激诱发VT。与这些发现,克里斯滕森et al。46)也证明了ICD患者血清n - 3欧的含量低的室性心律失常发生率更高,相对于患者血清水平(高)。

结果不太一致,研究n - 3欧的口头管理的补充。叶等。47只能说明一个趋势持续时间第一个ICD事件(VF或VT)患者接受4 g /天的鱼油补充剂(总剂量的EPA和DHA的2.6克/天)比橄榄油补充剂为12个月,而et al。(44)发现,每日剂量的3 g封装鱼油大约6周导致noninducible或少诱导VT的缺血性心肌病患者。这和他的同事们(78年)没有发现强有力的证据保护作用的每日剂量的0.9 g n - 3欧1年相比,546年的向日葵油ICD患者。类似的剂量(1 g /天的n - 3欧),然而,导致保护趋势substudy GISSI-HF试验时给566名患者的平均跟踪时间928天(79年]。有一个无意义的适当减少20% ICD VT / VF事件管理n - 3 PUFA组相比安慰剂。有趣的是,这并没有导致任何死亡受益。在总死亡率实际上是一个最小的过剩中观察到n - 3欧米治疗组(26.6%和24.3%)。这是一些主要的研究结果相比,最大的比例绝对风险降低总死亡率的n - 3 PUFA补充可归因于减少假定无节奏的死亡(56]。此外,在Raitt等的研究。80年),反复发作的VT和VF更频繁地发生在2年的跟踪和减少时间事件的病人接受1.3克/天的EPA / DHA与橄榄油。

如前所述,n - 3欧的保护作用可能是最有份量的ischemia-induced室性心律失常。植入ICD的往往是在VF的设置或VT没有伴随MI可逆的原因或高风险的SCD,如过度的心脏衰竭或示范诱导VF / VT电生理检查。尽管缺血可能导致复发性心律不齐的事件,这些病人也可能其他无节奏的基质,在较小的程度上可能会影响到n - 3欧。VT和VF的混合物作为主要终点在大多数ICD的研究也比较复杂。克里斯坦森的研究等。46)展示的ICD事件的频率明显降低患者的血清含量最高的n - 3欧报道只有减少VF的存在。尽管减少诱导VT取得在动物和人类身上后注入的n - 3以及欧米高剂量后补充(44),目前尚不清楚这些海洋欧在正常饮食或补充摄入剂量有相同的潜力减少自发VT和VF的发生。有趣的是,然而,这些研究报告似乎没有口服补充的有益影响患者的比例最高只有VT包容(之前78年,80年]。此外,有一个高多样性之间的ICD补充剂量的研究和干预的长度,做一个总体结论更难实现。

同意可能在ischemia-induced室性心律失常的设置抗心律失常的效果,我们最近提出了降低风险的证据在急性缺血性阶段VF的MI与高水平的细胞EPA和DHA (91年]。调整后VF的其他潜在的风险预测,我们的病例对照研究包括10 VF患者在症状出现的最初6个小时建议这种危及生命的心律失常的风险减少48%与ω- 3的指数增长了1%。我们以后可以复制同样的发现另一个SCD人口组成的12例患者首次MI (82年]。这两个研究的主要优势是VF的文档的时候心脏骤停,贷款支持的假设的n - 3欧抗心律失常的作用。有趣的是,电生理研究的结果表现在动物(88年)和人(45,81年),证明可诱导性减少或者终止室性心律失常后立即静脉输液的n - 3欧,还表明,海洋欧米进入细胞膜可能不是必要的抗心律失常的作用。主要的临床试验数据给出了表抗心律失常的影响2(b)。

4.3。荟萃分析

Hooper的荟萃分析等人发表在Britical医学杂志》(BMJ)在2006年得到了很多关注媒体由于给出的结论:n - 3欧至少6个月的总死亡率没有明显影响或结合CVD事件(92年]。这个分析是基于41队列研究和48随机干预试验包括患者和没有建立心血管疾病,但后来被批评几个方法论的问题。最近发表的荟萃分析由Filion et al。93年)由29个随机对照试验(相关的)包括35 144名高危心血管疾病患者既不能证明显著降低总死亡率(相对危险度0.88,95%可信区间0.64 - -1.03),也不影响预防再狭窄(相对危险度0.89,95%可信区间0.72 - -1.06)n - 3欧。

这些评论的结果不同,然而,从其他几个荟萃分析评价观察性研究和相关的94年- - - - - -99年]。他们都证明降低心脏死亡的风险增加摄入量的海洋欧。他的审查等。95年)可以证明冠心病死亡的风险降低7%每增加20克/天鱼的摄入量。结果不一致的在评估n - 3欧非致死性CVD事件的影响。Yzebe和Lievre96年),包括10相关的包括14 727名患者在他们的分析中,没有发现显著影响非致死性心肌梗死、非致命的中风,或心绞痛的存在。同样的缺乏影响n - 3欧非致死性心肌梗死的发生率是观察到机械舞等。99年]。这是反对的结果从11个相关的审查包括39 044例由Marik和瓦伦而言97年),与n - 3欧米伽膳食补充显著降低非致命的心血管疾病的风险事件(或0.92,)。不过,后者发现可能是由于这样的事实,48%的病人包括荟萃分析属于JELIS研究[61年]。此外,异质性的n - 3 PUFA的摄入量对心血管疾病的影响结果可能与不同剂量和时间的跟踪的影响。

在一个由夸克et al .(荟萃分析One hundred.]涉及20 485患者心血管疾病的历史来自14个随机、双盲和安慰剂对照研究,干预与EPA和DHA显示证据不足的二级预防效果的n - 3 PUFA补充剂对总体心血管事件。JELIS [61年)和GISSI 4 (53)被排除在这一分析,因为这些是开放的研究。

心脏死亡的风险降低与n - 3欧的摄入主要是归因于SCD的预防。两个荟萃分析具体评估这一结果。Marik和瓦伦而言(97年和陈等。98年]发现降低SCD的风险是与n - 3欧的摄入有关。Chen等人的研究这一效应,然而,限于CVD患者没有guideline-adjusted疗法(相对危险度0.64,95%可信区间0.51 - -0.80)。

只有几个可用的荟萃分析关于ICD患者n - 3欧的影响(43,101年),其中包括先前描述的研究叶et al。47),这等。78年],Raitt et al。80年]。这些研究支持保护作用的n - 3欧从鱼油在ICD患者心律失常。

然而,困难在解释荟萃分析显然证明了最近发表的两个荟萃分析rizo et al。102年)和Delgado-Lista et al。103年评估omega - 3欧在心血管疾病的功效,其中包括12相同的研究,但得出相反的结论。既包括随机对照试验在初级和二级预防,但不同的端点。rizo et al。102年),包括20个研究,得出这样的结论:补充ω- 3 PUFA并不降低全因死亡率的风险,心脏死亡、突然死亡,心肌梗死或中风,基于相对和绝对的措施。相反,Delgado-Lista et al。103年),包括21个研究,结论的ω- 3脂肪酸,说明海洋ω- 3脂肪酸是有效预防心血管事件的任何(复合端点的中风,冠状动脉事件,心肌梗塞或心绞痛,周围肢体疾病事件,或死于心血管原因),心脏死亡,和冠状动脉事件,尤其是在人高心血管风险。

4.4。研究甘油三酸酯

海洋n - 3的降甘油三酯的影响很容易被识别和欧米伽已经证明跨广泛的线性剂量依赖性消费。早在1990年,施密特等人执行他们的剂量反应研究海洋的影响n - 3欧甘油三酸酯水平,表明6周的补充1.3,4日和9克的n - 3欧的日常健康normolipidemic男性导致血浆甘油三酯下降了9%,25%,和33%,分别针对增加剂量的n - 3(欧米伽33]

海洋n - 3欧的最小有效量已经证明是每天1克,也依照观测在GISSI研究中,在1 g海洋n - 3欧米伽6个月导致一个小,但意义重大,降低甘油三酸酯(53]。

更大的剂量依赖性降低血浆甘油三酯水平40% - -50%的高甘油三酯血症患者中观察到。美国心脏协会(AHA) (104年)建议国家EPA-DHA补充剂可能有用的严重高甘油三酯血症患者(> 500毫克每分升甘油三酯(每公升5.6更易))的剂量的2到4 g EPA-DHA每天降低甘油三酸酯水平以20%对40%的人在他的饮食和生活方式措施不适当导致甘油三酯的浓度。这也符合美国国家胆固醇教育计划(NCEP) [105年]。然而,荟萃分析研究海洋的降甘油三酯的影响n - 3欧的每日剂量4克管理学科与温和高甘油三酯血症(甘油三酸酯150 - 500 mg / dL)的结论是,海洋n - 3欧是有效地减少大约30%的甘油三酸酯(106年]。额外的脂质紊乱和心血管疾病风险因素应该考虑之前的治疗决策。虽然临床研究报道了很多降影响海洋n - 3 PUFA的补充,没有临床数据端点可以支持这个建议。需要进一步调查来探索这一领域。

5。CAD的omega - 3指数新风险因素?

ω- 3指数在最近的十年被建议作为一个新的心血管疾病危险因素,尤其是对致命的心脏事件(48,107年,108年]。这个指数是一个独立的测量可用EPA和DHA的身体,高度反映了心肌[FA组成35- - - - - -37]。在病例对照研究中ω- 3指数已被证明是一个独立的风险标记化合物(84年和一个ACS的发展109年,110年]。

然而,我们可以不展示任何预后效用的omega - 3指数在460年设置的二级预防ACS病人的“风险标记在急性冠脉综合征的研究”(拉克斯)111年)对未来心脏事件或死亡的风险调整后对传统风险因素,建立了风险标记。然而,我们在两个不同的种群的首次MI-patients表明低水平的欧米伽- 3指数是独立与心脏骤停的风险增加在急性缺血性阶段/ VF MI (82年,91年]。

ω- 3指数似乎满足所需的许多标准风险标记/危险因素,尤其是对SCD (48,107年,108年]。据估计,风险最高的心脏死亡与ω- 3指数低于4%,与8%的水平提供最大程度的(48,108年]。这些估计与实际测量对应我们的心脏骤停患者但不能确认为分割点分类患者低,中间,或高度风险预测研究。还需要进一步的研究来阐明omega - 3指数的最终作用在临床设置。

6。结论和进一步的观点

尽管大量的研究从爆炸的开创性工作,Dyerberg在1970年代试图阐明可能的健康影响的n - 3欧,仍有几个方面的不确定性。然而,现有文献主要支持海洋鱼油的保护作用,即使有一些分歧,这种影响是否介导通过降低致命或非致命的心脏病的风险。然而,这可能是一个问题的最佳剂量是否存在n - 3补充PUFA的剂量反应关系。最后的结论是很难达到,研究不同设计和执行在高度不同的患者群体有不同背景的摄入鱼和反映的管理范围广泛的补充剂量的n - 3不同时间的欧米伽。我们肯定需要更多的高质量、大规模、随机、对照临床试验的长期持续时间也报告可能的有害影响。此外,研究心脏按压心脏骤停有望回答一些问题相关化合物的n - 3欧和风险之间的联系。此外,减少困难解释荟萃分析,未来的荟萃分析应该努力包括试验更同质的设计和数量对心血管风险,使用类似的剂量的海洋n - 3欧,精确定义端点。

我们仍然等待三个大型试验的结果可能有助于进一步理解适当的角色的n - 3欧的初级预防心血管事件的高收入和低风险的参与者。大的提升(糖尿病心血管事件)的研究试验,15 480糖尿病患者(I型和II)没有心血管疾病的时候包容是随机的析因设计接受低剂量阿司匹林(100毫克)、n - 3 PUFA 1克/天,这两个方案或安慰剂。后续将持续到2017年。还没有出版。Rischio和Prevenzione研究在2004年到2007年之间随机12 513名参与者没有前一个MI每日剂量的1 g的n - 3欧米或安慰剂(橄榄油)5年评估n - 3欧的影响为心血管事件死亡或住院治疗。最后,第三个大型研究,维生素D和欧米伽- 3试验(至关重要的),目前正在招募20 000名参与者在美国没有心血管疾病和癌症的历史,为补充维生素D和/或1 g n - 3欧,n - 3欧的预防效果评估在这些条件。

海洋的官方建议使用n - 3脂肪酸在心血管疾病预防的主要官方组织如美国心脏协会(AHA)、欧洲心脏病学会(ESC),国际社会研究脂肪酸和脂质(ISSFAL)和世界卫生组织(世卫组织)在表3。然而,根据现有的知识,一般建议鱼或鱼油补充剂的患者的风险,或与CVD,尚未证实,但高剂量的n - 3多不饱和脂肪酸,与当前的建议结合似乎是安全的有关医疗CAD患者,尤其是当结合阿司匹林和氯吡格雷(112年]。

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