欧米伽- 3状态和等离子体的不对称Dimethylarginine和风险之间的关系在疑似冠心病患者心肌梗死

文摘

背景。不对称dimethylarginine (ADMA)是一种内源性一氧化氮合酶的抑制剂。先前的研究显示一个ADMA降低效果与ω- 3多不饱和脂肪酸治疗后(n - 3欧米)。我们试图检查如果血浆ADMA与急性心肌梗死(AMI)的风险是由血清n - 3 PUFA修改状态。方法。人群包括接受冠状动脉造影的1364例疑似冠心病的2000 - 2001。致命的和非致命的AMI事件注册,直到12月31日,2006年。风险对AMI估计在ADMA四分位数(线性趋势)和上等分。结果。之间没有联系任何n - 3 PUFA ADMA浓度被观察到。只有上等分ADMA水平显著相关与AMI多元调整风险比(人力资源)(95%置信区间)与其余人口的2.11 (1.34,3.32)。该协会加强患者低于平均水平α亚麻酸(ALA) (HR 3.12(1.64, 5.93)),但只有受到长链n PUFA糖化血红蛋白的额外调整后,估计肾小球滤过率和高胆固醇血症。结论。协会ADMA AMI的风险是影响血清n - 3 PUFA尤其是阿拉巴马州。

1。介绍

早期和关键事件在心血管疾病(CVD)的发病机制是内皮血管舒张功能障碍。正常的内皮功能取决于足够的一氧化氮(NO)水平,充当血管舒张药,抑制血管平滑肌细胞的过度增生(1),提高内皮细胞的生存和增殖2,抑制血小板的粘附和血管壁炎症细胞(3]。

没有从氨基酸精氨酸合成的家庭没有合酶酶(NOS)。不对称dimethylarginine (ADMA)充当NOS抑制剂,因此降低了合成和可用性的。高血浆ADMA水平被认为是心血管疾病的独立预测因子,也是与结束阶段相关肾脏疾病(4]。

改变ADMA代谢酶的活性,dimethylarginine dimethylaminohydrolase I和II (DDAH-I和DDAH-II),已建议作为血浆ADMA积累的可能原因。DDAH活性直接表达下调的活性氧(ROS)生成的高葡萄糖水平[5),氧化低密度脂蛋白胆固醇(oxLDL)和细胞因子,肿瘤坏死因子α(肿瘤坏死因子-α)[6]。此外,内皮细胞的表达蛋白质精氨酸N-methyltransferases (PRMT),合成ADMA的酶,调节在oxLDL [7]。

研究揭示了DDAH活性改变通过激活过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)[8)和甾醇监管结合蛋白1 c和2 (SREBP-1c和SREBP-2) (9]。激活PPARγ移植DDAH-II表达和酶活性(8]。抑制SREBP-1c上调DDAH-I表达式和活动,同时抑制细胞,如2有相反的影响(9]。脂肪酸(FAs)是PPAR天然配体γ(10),如11],ω- 3多不饱和FA (n - 3 PUFA)可以作为PPARγ受体激动剂(10和SREBP-1c拮抗剂11]。

n - 3欧包括植物的α亚麻酸(ALA)和鱼成油二十碳五烯酸(EPA)、docosapentaenoic酸(DPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。虽然两组的n - 3 PUFA可能心血管保护特性,高摄入的n - 3 PUFA的临床意义来自植物或鱼油的二级预防冠状动脉疾病(CAD)仍有争议12- - - - - -14]。

研究调查之间的关系n PUFA ADMA很少和不一致的。随机干预试验,男性长期高脂血症,并没有发现n - 3 PUFA补充后ADMA水平的差异(15]。然而,前瞻性研究显示低血浆ADMA浓度与EPA和DHA的小鼠相比,老鼠给橄榄油(16),而高脂肪食物的摄入,在糖尿病患者中,与血浆ADMA水平升高有关(17]。

本研究的目的是调查如果n PUFA ADMA水平之间的关系和影响AMI患者冠状动脉心脏病的风险,并且假定的关系将是最强的受损患者n PUFA的地位。

2。方法

2.1。研究人群

卑尔根的冠状动脉造影人群(BECAC)包括3718接受冠状动脉造影的患者因涉嫌CAD期间2000 - 2004。绝大多数(92%)稳定心绞痛。目前的研究包括1364初始病人招募BECAC期间2000 - 2001。超过一半的患者()也参与了西方挪威维生素B干预试验(WENBIT),一个随机对照试验,研究高剂量维生素B补充剂的影响心血管疾病发生风险和死亡风险(18]。大约80%的WENBIT参与者完成了半定量食物频率问卷(FFQ)招生,提供信息在去年(饮食习惯19]。研究协议遇到赫尔辛基宣言,并授权批准的区域委员会医学研究伦理和挪威数据检查员。从所有参与者获得签署同意书。

2.2。基线数据

病史信息,风险因素和药物提供了通过自行测试问卷完成每个病人如前所报道(18]。高血压和糖尿病(DM)是由先前存在的诊断、分类和DM包括类型1和2。吸烟者包括自我报告目前的吸烟,戒烟在< 1个月,患者血浆可替宁> 85 ng / mL (20.]。家族史的CAD包括那些报道至少有一个第一学位相对遭受CAD在55岁之前为男性和65名女性。来自调查问卷是针对医疗记录检查的信息。禁食被称为不摄入任何食物血液样本采集前6小时。未经处理的血清总胆固醇水平≥6.5 L更易被视为hypercholesterolemic。左心室射血分数(LVEF)(%)是由脑室造影术或超声心动图和值< 50%被视为受损。CAD是血管摄影证实的程度和得分0到3根据主要血管的数量显著直径狭窄(≥50%)。

2.3。端点和跟踪

参与者从血管造影在2000年或2001年之后,直到他们有经验的一种急性AMI或在12月31日,2006年。

对临床事件的信息收集从医院和挪威死因登记。AMI定义,出版于2000年(21),作为诊断标准。手术非致命的AMI发生冠状动脉造影后24小时内,经皮冠状动脉介入(PCI),或冠状动脉搭桥手术(CABG)被排除在端点。所有事件都是由端点的成员委员会裁决。

2.4。生化分析

血管造影术前血清样本收集,储存在−80°C到分析。血清载脂蛋白-ⅰ、载脂蛋白B和脂蛋白(a)测定在日立917系统(罗氏诊断,GmbH,曼海姆,德国)。c反应蛋白(CRP)确定使用乳胶,高灵敏度测定(贝林诊断,马尔堡,德国)。提取血清脂肪酸甲基酯治疗血清与2% (v / v)的硫酸甲醇(228000),分析了气液色谱(GC, Finnigan美国)在DB1-ms毛细管柱(j & W科学,美国)耦合到一个火焰离子化检测器(23]。天变异系数(CV) FAs(使用)总额的1.4%(毫克/升),ALA (wt %)为0.37%。天的简历为长链的结合n - 3 PUFA (n - 3 LCPUFA)环保局,DPA, DHA (wt %)为2.2%,介于0.97%和1.88%之间的单个n - 3 LCPUFA。血浆ADMA由高效液相色谱/串联质谱(质/ MS)在BEVITAL (http://www.bevital.no/),天简历是4%。可替宁是衡量质/女士[24]。低密度脂蛋白胆固醇是通过使用Friedewald公式来计算的,和估算的肾小球滤过率(eGFR)计算使用慢性肾脏疾病流行病学合作(25]。

2.5。统计方法

提出了连续变量一样意味着(±SD)和分类变量计数(百分比)。意味着趋势血浆ADMA四分位数估计连续变量和使用线性回归为二进制变量逻辑回归。

AMI事件的风险比率超过四分位数的ADMA血浆ADMA和作为二分变量(截止在第90个百分位)和Cox比例风险模型估计。此外,研究了非线性效应与GAM阴谋使用惩罚平滑样条函数的函数形式的协变量(26]。调整后的模型包括年龄(连续),性别,急性冠状动脉综合征(ACS);是/否),DM(是/否)、高血压(是/否),目前的吸烟(yes / no),重要程度CAD(没有明显的CAD、1血管疾病,2血管疾病和3血管疾病(0 - 3)),和LVEF(连续)。糖化血红蛋白(连续),高胆固醇血症(yes / no)和表皮生长因子受体(连续)的调整是包含在一个额外的模型。血清水平的使用效果的修改,阿拉巴马州,n - 3 LCPUFA或总n PUFA (ALA + n - 3 LCPUFA)的调查包括两个转换代数余子式交互方面的各自的FA Cox模型。

所有概率值< 0.05时2-tailed和被认为是重要的。与SPSS统计分析18(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)和R 2.14.2 (R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。

3所示。结果

3.1。基线特征

1364名参与者的基线特征,根据血浆ADMA浓度的四分位数,展示在表1。意思是(±SD)血浆ADMA浓度分别为0.45(0.05)和0.82 (0.11)μmol / L的象限1和4,分别和0.92(0.11)上等分。总体的平均年龄是61.0岁,74.7%为男性。高ADMA水平相关,随着年龄增长和更高比例的女性。与ADMA四分位数体重指数呈负关联,后者,然而,调整年龄和性别后消失(数据没有显示)。没有禁食状态之间的联系,ADMA在调整年龄和性别(数据没有显示)。FFQ饮食习惯在去年的数据是可以从705名患者参与WENBIT,鱼的平均(SD)的摄入量是119 g / d(67.7)和116(63.3)为四分位数1和4 g / d,分别与鱼摄入ADMA四分位数之间的差异不显著。

患者高ADMA水平不太可能接受PCI,高胆固醇血症,糖尿病,或CAD的家族病史。患者低ADMA更常在血管造影术诊断ACS和重要的CAD。然而,3支疾病的患病率在ADMA四分位数没有差别。

因为大多数被诊断出患有重大CAD,大多数患者出院与各种药物。抗血小板治疗(乙酰水杨酸和ADP受体阻滞剂),他汀类药物β阻滞剂被ADMA水平低的患者更频繁地使用,而使用华法林和循环利尿剂在患者高ADMA更频繁。共有860名(63.0%)患者接受PCI或CABG基线血管造影的结果。

3.2。血清n - 3 PUFA根据血浆ADMA水平和生化标记

FA和生化标记,与CAD、相关ADMA展示在表的四分位数2。在调整年龄、性别、他汀类药物治疗,ACS, ADMA浓度与任何无关FA(重量百分比(wt %)或浓度),任何脂质参数,葡萄糖,或c反应蛋白。ADMA显示积极的协会与糖化血红蛋白和肌酸酐和逆与表皮生长因子受体和精氨酸。

3.3。ADMA和AMI的风险

在随访期间(平均63 (SD 20)个月),共有129名患者经历了一个AMI,其中44例已经死亡。ADMA水平之间的关系和随后的AMI造影后的风险评估在ADMA四分位使用下四分位数1作为参考,和为上等分相比ADMA低于上等分。

ACS和CAD的程度与ADMA密切相关,包括在多元调整生存模型连同其他AMI的重要危险因素。风险比率(HR (95% CI))显示AMI ADMA水平展示在表3。我们观察到只有弱,无意义的AMI的风险增加的趋势在ADMA四分位数。然而,ADMA水平上等分患者与其他风险显著增加;人力资源2.11 (1.34,3.32),。进一步调整表皮生长因子受体、高胆固醇血症、糖化血红蛋白、脂质参数、CRP、冠状血管再生后基线血管造影术(PCI和CABG)只有最低限度影响估计(数据未显示)。

3.4。由n - 3 PUFA分层

可能影响修改的n - 3 PUFA ADMA的关系和风险的AMI后被重复进行生存分析分层研究人口根据中位数水平的组织浓度或wt %的丙氨酸,n - 3 LCPUFA(表4单独)和EPA, DPA和DHA(数据没有显示)。我们观察到患者尤其强劲和重大风险协会在低于平均水平(wt %)阿拉巴马州(HR 3.12(1.64, 5.93))和组织(HR 2.60(1.41, 4.80))而没有观察到协会重大风险水平较高的阿拉巴马州和组织(表4,图1)。修改效果,然而,接近显著只根据中位数阿拉巴马州()(表4)。我们观察到没有影响修改根据wt %的n - 3 LCPUFA(表4)或环保局,DPA和DHA单独(数据未显示),和几乎相同的显著风险估计那些上方和下方相应的浓度中位数水平。然而,额外的调整后糖化血红蛋白、高胆固醇血症和表皮生长因子受体,加强风险协会在那些低于平均水平的n - 3 LCPUFA,人力资源2.81 (1.28,6.16),,而该协会是减毒,不再有n - 3 LCPUFA水平显著高于中位数。进一步调整c反应蛋白或甘油三酯没有明显改变我们的结果。

4所示。讨论

在这项前瞻性群组研究中,我们确定了血浆ADMA水平上等分的适度与AMI的风险。没有相关的血清n - 3 PUFA血浆ADMA浓度。然而,ADMA AMI相关的风险过高患者中尤为强烈ALA浓度低于中位数,而类似的效果修改为n - 3 LCPUFA只是额外的调整后观察。

在健康人血浆ADMA水平似乎躺在0.4到-0.6之间μmol / L (27]。先前的研究已经发现ADMA水平升高是预测未来AMI的事件。增加ADMA水平在ACS患者的风险增加81% AMI (28]。最近的一次人口研究的女性患中风的风险增加了75%或急性AMI在那些ADMA水平≥0.71μmol / L (29日]。ADMA水平与心血管疾病或死亡率差异很大30.]。这可能是由于不同的人口特征、端点、样品处理和分析方法的使用。在目前的研究中,有一个双重的AMI的风险增加参与者的血浆ADMA水平上等分(≥0.82μmol / L)。

实验动物研究表明血浆ADMA水平减少了EPA和DHA的补充(16]。因此,我们调查如果血清水平不同的n - 3 PUFA修改了AMI和循环ADMA的风险之间的联系。然而,我们观察到没有血清n - 3 PUFA含量和血浆ADMA水平之间的联系,这是符合最近发表的挪威的干预研究显示没有影响的n - 3 PUFA补充ADMA水平在男性长期高脂血症(15]。虽然我们没有发现显著的交互作用,AMI ADMA尤为强烈相关的风险患者的ALA低于平均水平,而没有联系患者中观察到更高的水平。AMI和ADMA的风险之间的联系也是在那些组织低于中位数。值得注意的是,治疗一些FAs的他汀类药物影响血清浓度(31日他汀类药物治疗),但调整并没有改变我们的结果,表明他汀类药物引起的观察效果修改不治疗。进一步的研究需要阐明的保护作用是否使用是由于特定的FAs除了n - 3 PUFA的存在。

先前的研究已经显示血清葡萄糖水平和积极的关系ADMA [32]。DDAH-II的差别一个可能的解释可能是对这些高水平的ROS生成的高水平的血糖(5]。我们发现糖化血红蛋白,这反映了葡萄糖浓度在长时间的时间,ADMA呈正相关,但不是任何n - 3欧。当糖化血红蛋白被包括在多变量模型中,AMI与ADMA加强相关的风险,显著低于平均水平的n - 3 LCPUFA患者,而没有联系患者高于平均水平。这些数据表明,葡萄糖和n - 3 PUFA的新陈代谢之间的复杂的相互作用是重要的观察ADMA升高和AMI的风险增加之间的关联。

高水平的总胆固醇与增加产量的oxLDL有可能抑制ADMA退化(6和移植ADMA合成7]。水平的n - 3 PUFA根据高胆固醇血症或ADMA没有差别,但额外的调整为高胆固醇血症加强ADMA之间的关系和AMI患者的n - 3 PUFA低于平均水平。此外,血清甘油三酯的浓度和ADMA边缘显著相关,因此可能是一种潜在的“修饰符和/或影响。然而,包括多元生存模型血清甘油三酯没有改变结果。

减少肾脏功能与血浆ADMA水平升高有关。表皮生长因子受体增加我们多元的生存模型之间的联系加强ADMA和AMI患者低于平均水平的n - 3 LCPUFA。

FAs的n - 3 PUFA家庭有消炎33)和增长水平可能会下调炎症标记物的水平,如肿瘤坏死因子-α。包括CRP在我们的多元模型并不影响AMI的风险之间的关系和ADMA在水平的n - 3 PUFA或组织。此外,c反应蛋白之间没有相关性和ADMA观察调整后ACS。基于这些结果,观察到的风险修改不太可能是由于减少炎症。

本研究是基于一个大型的、良好的人口完全跟踪对临床端点。然而,尽管明显差异的风险关联,甚至这个群体太小,修改证明显著的影响。限制还包括单基线测量FAs和生物标志物,这可能低估介绍协会(回归稀释偏见)34]。此外,膜最近FAs摄入量(红细胞不太敏感35,36),可能会给出一个更准确的照片FAs的身体的内容比血清或长期FAs的摄入量。生存模型调整等重要的反是DM,经常吸烟,ACS,高血压、CAD、和LVEF的程度没有实质性改变我们的发现。但是,不能排除残余混杂。Moderate-to-strong摄入量之间的相关性和血浆浓度FAs曾被观察到的37]。饮食的重要性,对当前结果应在进一步的研究确定。

5。结论

血浆ADMA和AMI的风险之间的联系主要是受到血清n - 3 PUFA和阿拉巴马州。进一步的研究需要进一步阐明这些发现的临床意义和ADMA和AMI之间的关系是否被其他FAs修改。

确认

作者感谢所有WENBIT同事Haukeland和斯塔万格大学医院。作者还要感谢员工的营养,奥斯陆大学,帮助提取膳食的数据。他们感激丽芙·KristineØysæd, Kari Helland莫滕森,兰迪山特维克,期间为优秀的技术援助和玛蒂·Aanestad FA成分分析,和国务秘书Kvalheim和她的同事在BEVITAL ADMA的分析和糖化血红蛋白。

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