alpha - 1抗胰蛋白酶缺乏症”和肺原发性免疫缺陷疾病患者中发病率:单中心经验

文摘

背景。alpha - 1抗胰蛋白酶缺乏症”(AATD)肺气肿的发病机制的重要性,慢性阻塞性肺疾病(COPD)和支气管扩张。各种肺部疾病是原发性免疫缺陷病(PID)的一个典型特征。这包括反复肺感染、immunodysregulation autoinflammatory疾病。因此,急性和慢性肺部疾病的发病率较高。有趣的是,肺发病率在PID和AATD相似的特性。研究AATD患者从PID的共存,我们进行基础调查。方法。我们评估149名患者的研究小组(n与PID = 149)。总体而言,血清AAT浓度可用于110例(n= 110)。确定病人,我们分析了临床关联和互动。结果。在调查的病人,发现7例血清AAT水平降低。关于基因型,π∗ZZ发现2例,而π∗MZ观察5例。独立于底层的表型,阻塞性肺疾病患者中发现2π∗ZZ患者和2π∗MZ。结论。在德国,估计百分比为π∗ZZ和π∗MZ是0.01%和1.9%,分别。作为演示,我们研究小组的比例甚至更高。我们确定了七个AATD患者。自AATD有助于肺发病率在PID患者中,系统underdiagnosis共存可能产生强烈的临床影响。因此,AAT分析证实了PID患者应该提供给所有的诊断。加强这一发现,我们建议的调查更大的数据库。

1。介绍

术语“原发性免疫缺陷病”(PID)包含一个异质群体和潜在的疾病往往继承的免疫缺陷。到目前为止,各种孤立的缺陷和障碍是有区别的,包括体液免疫缺陷、严重联合免疫缺陷,从吞噬和补缺陷和障碍1]。在成人中,群主抗体不足代表超过80%的PID病例。根据目前欧洲社会对于免疫缺陷(ESID)标准,除了其他体液免疫缺陷,如非保密抗体缺乏,选择性IgA / IgM不足,和孤立的免疫球蛋白g子类不足,常见变量免疫缺陷症(CVID)是最常见的症状抗体不足,影响到大约20%的PID患者(2,3]。由于抗体缺乏,病人常常患有复发性上、下呼吸道感染(4]。

肺发病率的光谱包括阻塞性和限制性肺疾病以及支气管扩张由于频繁的感染5]。复发性呼吸道感染主要代表PID的第一表现,导致进一步的免疫评估。怀疑原发性体液免疫缺陷的评估包括定量免疫球蛋白水平,特定的抗体滴度,枚举的b细胞和b细胞的亚种。

α1-antitrypsin不足(AATD)是一种继承和临床underrecognized障碍(6]。自AAT蛋白水解酶灭活在肺组织内,AATD导致蛋白酶之间的不平衡和antiproteases有利于组织的破坏,因此这可能产生出发病率,如慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、支气管扩张(7,8]。根据AATD血清水平、吸烟或职业空气污染物甚至可以大大加快发展临床表现(9]。对待这个问题,气流限制或肺气肿的证据从AATD患者可能会考虑AAT增大。这些患者往往有AAT血清水平低于11 micromol / L(大约50 mg / dl)和一个潜在的AAT基因型π∗ZZ [10,11]。此外,由于异常的三级结构分子,AAT可以积聚在肝细胞导致细胞损伤肝纤维化、肝硬化(紧随其后12]。

AAT缺乏症的诊断(AATD)确认如果AAT水平低和特定的有缺陷的基因型都发现(13]。基因,AATD是一种常染色体隐性疾病。SERPINA1基因编码AAT,位于14号染色体的长臂。由于其多晶的性格,至少150等位基因的AAT基因已确定。一般来说,等位变异的分类根据其对AAT血清浓度的影响。正常等位基因(M1 M6)与正常的蛋白质功能有关。缺乏等位基因都伴随着血清AAT浓度下降。

大多数病人患有肺或肝脏疾病等位基因的纯合子Z或年代(π∗ZZ和π∗SS基因型)。有趣的是,基因型π∗党卫军不是与发展肺部疾病的风险增加,而π∗SZ杂合子更容易患肺病,特别是如果他们吸烟14]。患者基因型π∗00是一个罕见但发展最严重形式的肺发病率不发展肝脏疾病。AATD相反,在其他杂合的形式(π∗女士和π∗MZ),血清AAT水平不下降,和数据冲突的有关肺发病率的风险,一些研究表明吸烟者的肺发病风险增加MZ表型(15,16]。

在全球范围内,在北美和欧洲白种人认为AATD的等位基因频率最高。例如,在德国,估计百分比为AAT基因型π∗ZZ和π∗MZ是0.01%和1.9%,分别为(17]。然而,预期普遍被认为是高于临床确认AATD患者的数量。

的病理生理学AATD尚未阐明。例如,大约35%的患者π∗ZZ基因型没有显示任何临床症状(18]。独立的蛋白酶抑制,AAT有助于免疫调节和影响肺部炎症过程。此外,AATD患者据报道低丙球蛋白血症或其他PID(表1)。

识别后的PID和伴随AATD患者,我们研究了PID的放大研究小组专注于PID的共存和AATD患者。

2。材料和方法

2.1。系统综述的文献

系统性的文献搜索各种文章是由两位作者独立于彼此。MEDLINE和Cochrane图书馆数据库检查以下关键词:“α1-antitrypsin缺陷,”“低丙球蛋白血症”,“原发性免疫缺陷,”“原发性免疫缺陷,”“CVID”,“主要体液免疫缺陷,”“非机密抗体缺乏,”“选择性IgM缺陷,”“选择性IgA的缺乏,”“孤立的缺乏免疫球蛋白子类,”和“用IgA免疫球蛋白子类缺乏缺乏。“没有任何时间限制在文献搜索,但只考虑用英语写的文章。复制被审查。出版物的诊断AATD同时代的原发性免疫缺陷,加上病人当前的研究中,在表中做了总结1。评审过程总结在图1。

2.2。研究人群

数据收集之前,联合伦理委员会批准的医学院的威斯特伐利亚卓的专家和医生室Westphalia-Lippe得到(申请号:2015 - 376 - f - s)。由于数据收集是回顾,书面同意并不是必要的。所有包括患者医学治疗的医学,肺,卓大学医院的德国,在2010年和2017年之间。我们的肺部门提供了一个特殊咨询PID患者或疑似PID。疑似免疫缺陷患者的诊断是基于诊断原发性免疫缺陷的跨学科的指导科学医学协会的社会(AWMF)在德国26]。总共有149 PID患者,达到国际(ESID)诊断标准,确定了。

血清alpha -抗胰蛋白酶水平测量的常规实验室在110年内149名患者(74%)、贝克曼阵™蛋白质系统上使用浊度测定法。对于所有患者,肺功能等信息和实验室和放射学参数是如何收集的。除了一个病人减少AAT水平,AATD患者建立了血清AAT水平低于阈值≤90 mg / dl是基因型和表现型进一步调查(图2)。这个阈值被认为是正常在我们实验室的下限大学医院自得其乐。在最近的一次国际准则,阈值为24.4 micromol / L (110 mg / dl)被认为是最佳的区别正常π∗毫米从基因型携带至少一个缺陷或Z等位基因。因此看如果我们应该测试更多的病人在更高的阈值110 mg / dl,但事实并非如此。

的pcr蛋白酶抑制剂基因位点进行干血液样本(DBS,α工具包)在AAT实验室马尔堡大学医院。

2.3。辐射成像

肺发病率(即。,bronchiectasis, emphysema) was assessed in PID patients by expert radiologists in the Department of Radiology, University Hospital Muenster, using CT-scanning or chest X-ray if indicated clinically due to recurrent chest infections. PID patients without history of recurrent pulmonary infections or any ventilatory limitation using spirometry were not further investigated by radiological imaging. With respect to PID patients with AATD, in five out of seven individuals, thoracic computed tomography or chest X-ray was performed to evaluate lung morphology.

2.4。统计分析

标准的描述性统计描述的研究人口的措施。绝对和相对频率为分类变量。连续变量,分别报告中位数和四分位范围。协会与AATD患者临床病理参数进行了研究。因此,分类变量的值计算使用卡方检验或确切概率法。

所有统计测试进行探索性分析在当地的显著性水平为0.05。多重性调整以来没有开展,没有明显的总体重要性水平确定。因此,我们的研究结果可以用来建立新的假设。统计软件SPSS统计,25.0版本,发布了2017年,IBM公司,阿蒙克,纽约)是用于分析。

3所示。结果

3.1。研究人群

整个研究人口包含149个病人(n与PID = 149),参加我们的诊所在2010和2017之间。总共有110 PID患者(n= 110)血清AAT的决心,进一步评估。表2总结了调查研究人群的基线特征。收集临床资料如年龄、准确诊断PID(根据ESID标准)、免疫球蛋白和AAT水平,放射参数(例如,支气管扩张)。关于功能障碍(即。,obstructive or restrictive lung disease) or bronchiectasis, 38 patients (35%) had clinical symptoms, 32 patients (29%) suffered from obstructive airway diseases, and restrictive lung diseases were found in 8 patients (8%). The number of patients with bronchiectasis was higher in the group with obstructive pulmonary diseases.

110年PID患者AAT水平衡量,流行的π∗ZZ表型和合成严重缺乏AAT为1.8% (n= 2)。轻度降低AAT血清水平观察5例(4.5%)。进一步评估显示π∗MZ杂合性在每一个病人。两种纯合子AATD患者遭受了来自非保密抗体不足或CVID。杂合变异体的AATD患者被发现是同时共存的两个选择性IgM不足和在一个CVID患者,非保密抗体不足,和孤立缺乏免疫球蛋白子类。

与专注于患者临床病理的PID的三个子组之间的相关性患者2π∗ZZ,患者5π∗MZ,和103名患者没有AATD,病例数太小,以确定统计子组之间的差异。

评估肺发病率由专家放射科医生没有确定患者的常见病理模式纯合或杂合的体。

3.2。表示两个重合AATD患者病例和PID

病人# 1是一个25岁的男性白人的诊断AATDπ∗ZZ和AAT血清水平的19.50 mg / dl (90 - 200 mg / dl)。由于持续的低丙球蛋白血症与复发性感染(免疫球蛋白:680 mg / dl (700 - 1600);IgA 47 mg / dl (70 - 400);IgM: 22 mg / dl(40 - 230))和不良反应肺炎球菌polysaccharide-based疫苗,CVID被诊断。尽管CD4 + t细胞的数量略有减少,ESID CVID的标准得到满足。进一步测试在CVID遗传缺陷,但目前临床意义尚不清楚。除了过敏性皮肤炎的历史,各种过敏是已知的。由于周期性的上、下呼吸道感染、免疫球蛋白替代被推荐,但尽管如此,这是迄今为止被患者拒绝。然而,肺功能参数保持稳定无阻塞性或限制性疾病的证据。

病人# 2是一个44岁的男性白人烟民(15包年),是指我们与已知的门诊诊断AATDπ∗ZZ和复发性上、下呼吸道的感染。因为严重的阻塞(FEV1: 1.46 l, 32%), AAT增加治疗已经开始与一个AAT血清57 mg / dl水平下替换。由于复发性感染和疑似体液免疫缺陷的历史,定量测定总血清免疫球蛋白进行显示的显著减少IgG-concentration(免疫球蛋白:571 mg / dl (700 - 1600);IgA 205 mg / dl (70 - 400);IgM: 75 mg / dl(40 - 230))与非保密抗体的诊断缺乏一致。此外,immunophenotyping显示记忆b细胞的严重缺乏。免疫球蛋白替代疗法明显降低感染的频率,和肺功能参数的进一步恶化是阻止(图3)。

值得注意的是,其实和剪切位点变异的基础上,新一代测序了在这两个病人,但没有常见的遗传特性可以被识别。在病人# 1,以下杂合变异体的等位基因频率< 1%被发现:VAV2、TCF3 CLEC16A,和LRBA。在病人# 2中,杂合变异体的等位基因频率< 1%,被确认为TNFRSF16 AKT1, TNFRSF17, NLRP12,和TCF3。变体CLEC16A与选择性相关联的IgA不足和CVID [27]。然而,这些发现的临床意义尚不清楚在CVID / PID和AATD为止。

4所示。讨论

在基础研究中我们调查研究小组的110名患者被诊断为几种类型的PID与关注血清AAT水平失调和其他临床参数。在调查患者,血清AAT水平降低(≤90 mg / dl)被发现7例。与关注表型,进一步检查发现两个患者表型ZZ,表现型MZ在5例被发现。

4.1。AATD患病率和PID

在以前的出版物,可能AAT缺乏和低丙球蛋白血症是假定,之间的联系。这个想法最初来自于纯粹的理论假设包括伴随AATD患者的报告和低丙球蛋白血症(22,23),共存的支气管扩张/肺气肿或AATD患者CVID [28),和当地邻近基因的免疫球蛋白重链和AAT29日]。

相比之下,高架自由轻链(尺柜)与慢性炎症,如慢性阻塞性肺病。此外,生物标志物作用AATD也被认为是(30.]。在这种情况下,增加免费的光链不仅一直在观察慢性炎症,但也似乎被关联到一个有限的预后。到目前为止,还没有数据可用是否提升光链也很重要在PID或PID / AATD患者常常患有慢性炎症。未来的调查可能回答这个问题。

据我们所知,只有少数出版物关于AATD患者实现PID标准。一项研究报道了AAT等位基因频率在一群CVID患者(24]。此外,只有四个病例报告描述AATD共存与低丙球蛋白血症(19- - - - - -23]。系列在此背景下,本例中是最大的,第一次来描述在一群PID AATD患者包括两个纯合子AATD患者与PID共存。

桑塞姆等人评估AAT年代和Z缺乏等位基因频率在43个CVID患者(24]。而表型MZ被发现在三个病人,表型和深圳女士确认只有一个病人。但有一个例外,bronchiectases被发现在所有杂合的AATD患者和38例21没有AATD (55%)。患者没有进行进一步的评估肺发病率(即。,阻塞/限制和肺气肿)。

此外,作者将他们的患者人群的43 CVID对照组的患者70人。关于AAT基因的分布时,他们发现这两组之间没有显著差异。支气管扩张患者亚组分析的26个43 CVID显示更高的Z等位基因频率(0.077和0.022)与健康对照组相比,然而,没有相关的差异( )。作者认为,由于相对较少的情况下,调查没有提供的信息由于AATD肺损伤,研究更多的患者需要进一步解决这个问题(24]。另一项研究涉及40例原发性抗体缺乏也无法显示显著增加的Z等位基因频率发生患者人群由于小数量的情况下25]。

关于我们的学习小组,肺发病率没有发现更频繁的PID AATD患者相比,PID患者正常AAT血清水平。同样,没有不同的子群CVID患者。值得注意的是,在桑塞姆等。相反,在我们的患者人群中,支气管扩张并不是确定的AAT PID患者不足但也存在于非AATD患者PID。

Z等位基因频率在PID患者而言,我们的数据不允许精确计算因为AAT的基因并不是在整个队列执行,但是只有在AAT血清水平低的患者。然而,考虑到这样一个事实:在德国估计百分比为基因型π∗ZZ和π∗MZ是0.01%和1.9%16),相应的流行在我们的病人人口110 PID患者π∗ZZ和π∗MZ是1.8%(2例)和4.5%(5例),分别表示一个可能的病理AATD和PID之间的关系。在这种背景下,我们的文献综述支持的假设AATD共存的增加和PID是可能的。当然,共存只是偶有被描述,需要证明这个假设在一个更大的PID患者群体。

4.2。AATD对PID的影响

一般来说,35%的纯合子AATD患者不出现临床症状(9]。缺乏的原因到目前为止,基因型和表现型之间的直接关系不理解。杂合的AATD患者通常被认为是开发临床症状很少。然而,即使是杂合的AATD讨论与肺有关的发病率(即。,airway obstruction) in the presence of certain risk factors such as smoking and chronic inflammation [31日- - - - - -33]。事实上,杂合的AATD也可能恶化肺部炎症的临床症状,以防由于PID患者的复发性感染。关于我们的患者人群,只有一个杂合的AATD患者和CVID发达肺气肿和慢性阻塞性疾病尽管足够的免疫球蛋白替代。这同样适用于病人# 2。相比之下,尽管拒绝免疫球蛋白替代和反复呼吸道感染,病人# 1没有体验在肺功能进一步恶化。然而,这个病人还年轻,之前从未吸过烟。毫无疑问,在大多数患者中,发展的肺气肿和气道阻塞AATD与吸烟密切相关是由于吸烟相关招募中性粒细胞肺(34]。反过来,从neutrophil-dependent AAT保护肺组织蛋白水解破坏。因此,肺发病率增加的风险在吸烟AATD患者ZZ或MZ表型。然而,肺发病率也发展不吸烟者因为AAT影响以不同的方式组织炎症。最近,除了它的功能是丝氨酸蛋白酶抑制剂,据报道,AAT调节局部和全身性炎症过程通过修改释放细胞因子(35),通过抑制中性粒细胞活化和迁移(36]。此外,AATD归因于产生适应性免疫炎症肺,类似于在慢性阻塞性肺病,由CD4 +和CD8 + t细胞,淋巴细胞和淋巴滤泡37]。因此,AAT强烈被认为是作为一种抗炎蛋白(38]。有趣的是,最近,AAT替换被有效地执行在严重急性移植物抗宿主病病人支持的想法AAT施加强有力的抗炎作用[39]。减少抗炎能力AATD患者可能因此导致慢性肺损伤,特别是在PID的上下文。

桑塞姆的直接比较研究与我们的数据,很难断定AATD支持发展的肺发病率在PID / CVID病人。此外,它不能被估计多少PID或AATD有助于肺发病率因为疾病导致相似的临床症状和功能的局限性。然而,AATD或许可以解释为什么肺发病率出现在子群的PID患者尽管足够的免疫球蛋白替代疗法即使在设定的杂合的AATD在某些情况下。复发性感染和顺向慢性肺部炎症可能会因此对组织损伤有累加效应的存在降低了血清AAT水平与抗炎能力受损。因此,我们建议测试在PID AATD患者识别潜在的风险增加患者肺发病率。

4.3。限制

我们的分析的一个限制是少数情况。因此,很难确认的程度AATD导致患者肺发病率PID。因此,需要更大规模的研究。

第二个限制我们的研究是回顾性的性格。血清AAT水平只适用我们整个集团的110名患者的149 PID患者。第三个限制是由于AAT是一种急性相反应物。因为它在每个病人通常只确定一次,频率nonidentified AATD患者甚至可以更高的存在系统性炎症。此外,在肺发病率方面,未来的研究应该包含所有病人的肺功能测试和常规胸部成像无论临床症状。排除AATD, AAT测定血清水平应该至少测量一次,和控制可能多次执行,以防炎症增加血清参数。

自从AATD PID患者可能不会被探测到,AAT测定血清水平应该排除AATD执行。当然,未来的评估是强制性的,可以支持一般屏幕的想法在PID AATD患者。相反,PID证明AATD患者也应排除和复发性感染。在这种背景下,案例# 2表明,成功治疗的PID对这组病人可能是有益的。然而,据我们所知,这个问题还没有被解决在当前AATD指南。

总之,两种纯合子患者和5杂合的AATD患者中确定一组110 PID患者。然而,很难证明一个可能的联系这两种疾病即使AATD可能导致肺PID患者的发病率。共存是否经常诊断需要进一步澄清。因此,未来更大的患者群的数据库分析与伴随的PID和AATD是强制性的阐明这两种疾病的关系和临床过程。

5。结论

在德国,估计百分比为π∗ZZ和π∗MZ是0.01%和1.9%,分别。作为演示,我们研究小组的比例甚至更高。我们确定了七个AATD患者。自AATD有助于肺发病率在PID患者中,系统underdiagnosis共存可能产生强烈的临床影响。因此,AAT分析证实了PID患者应该提供给所有的诊断。加强这一发现,我们建议的调查更大的数据库。

数据可用性

回顾数据用于支持本研究的结果包括在本文中。

信息披露

初步数据提出了2018年度国际会议的欧洲呼吸协会。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

作者的贡献

佬司亨宁施密特和迈克尔·莫尔同样贡献了这项工作。

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