来那度胺治疗多发性骨髓瘤患者急性肝排斥反应

摘要

我们在此报告一位因原发性胆道胆管炎(PBC)而接受肝移植的病人，9年后发展为多发性骨髓瘤。在停用霉酚酸酯和开始来那度胺治疗2周后，患者出现急性细胞排斥反应。患者经皮质类固醇治疗，恢复霉酚酸酯，停止来那度胺后恢复。来那度胺相关的异体移植排斥反应在其他器官中也有报道。然而，这是第一个由来那度胺引起肝排斥反应的病例报告。

1.介绍

来那度胺具有免疫调节、抗血管生成和抗肿瘤特性，用于治疗多发性骨髓瘤(MM) [1，2]及其他血液系统恶性肿瘤[3.- - - - - -5］．来那度胺继发急性细胞排斥反应已在肾脏[6，7]及心脏移植[8- - - - - -10］．这是第一例来那度胺引起肝排斥反应的报告。

2.案例展示

一名65岁白人女性，既往有小儿麻痹症病史，导致左腿下运动神经元受损，伴有萎缩和无力，就诊于梅奥诊所。患者于2010年5月诊断为原发性胆管炎(PBC)，并于2011年接受活体肝移植。在移植后的第一周，她接受了活检证实的轻度急性细胞排斥反应，并接受了两剂高剂量甲基强的松龙的治疗。此后患者的肝脏检查保持正常。

2020年1月，她出现贫血(血红蛋白10 g/dL)。骨髓活检显示65%的浆细胞，λ轻链限制，荧光原位杂交(FISH)显示一个1q重复的浆细胞克隆，单倍体13和单倍体14。此外，在20%的细胞核中观察到一个四倍体亚克隆。未进行eb病毒杂交，因此尚不确定骨髓瘤是否是移植后淋巴增生性疾病(PTLD)的变体。诊断性检查包括白细胞 （ )，血小板计数 （ )，钙9.9 mg/dL ( )，肌酐0.73 mg/dL ( )，白蛋白3.8 g/dL ( )，和β 2微球蛋白3.5μ克/毫升( ）.M spike 0.1 g/dL type lambda, IgG 982 mg/dL ( )，IgA 33 mg/dL ( )，IgM 47 mg/dL ( ）.血清lambda 290 mg/dL ( )，血清kappa 1.23 mg/dL ( )，kappa与lambda之比为0.003 ( ）.24小时尿蛋白50 mg，未见单克隆蛋白。骨骼CT检查显示溶解性病变阴性。肝脏检查正常诊断多发性骨髓瘤(MM)。MM诊断时AST为31 U/L ( )，ALT为23 ( )，ALP为69 U/L ( )，胆红素为0.47 ( ）.

肝移植后的免疫抑制包括霉酚酸酯500 mg每日2次和他克莫司0.5 mg每日2次。当MM被诊断时，由于细胞减少和骨髓瘤定向治疗的需要，霉酚酸酯被停止。患者开始服用硼替佐米1.3 mg/m²来那度胺25 mg / 21/28天，地塞米松40 mg /周(VRd)。治疗2周后，在第1周期，她的AST上升到365 U/L ( )，ALT至386 ( )，及ALP至253u /L ( ）.胆红素升高至3.3 mg/dL ( ）1.4 mg/dL。停止VRd治疗。在肝脏检测升高之前，她的他克莫司谷值为4.0 ng/mL。

进行了肝脏活检，发现如下结果:(i)轻度至中度门脉炎症伴浆细胞和嗜酸性粒细胞以及小叶实质的坏死灶，(ii)局灶性界面活动，(iii)门脉束和肝静脉分支的内皮炎，(iv)局灶性胆管炎伴胆道上皮损伤和肉芽肿性炎症，(v)毛状体染色无纤维化。这被认为是复发性PBC伴轻度急性细胞排斥反应。此外，突出的界面和小叶的炎症活动增加了叠加药物性肝损伤或并发自身免疫性肝炎的微小成分的可能性。

她开始静脉注射甲基强的松龙1000mg，麦考酚酸酯恢复250 mg每日2次，他克莫司提高到1mg每日2次。开始用熊去氧胆酸15 mg/kg/d治疗。第一次活检后一周做了第二次活检，显示急性细胞排斥反应改善但持续的特征。活检未见明显的界面或小叶炎症活动，这可能是由于先前的甲基泼尼松治疗。活检未显示复发性PBC的特征，这可能与PBC的斑片状性质有关(图)1）.

患者共接受3次甲基强的松龙1000 mg(第1、3、5天)。肝酶在1个月内恢复正常，MM治疗恢复，其中硼替佐米1.3 mg/m²环磷酰胺500 mg，每周一次，地塞米松(VCd)。骨髓移植前，患者获得了非常好的部分应答(VGPR)，血清lambda轻链减少90%以上。肝酶保持正常。

3.讨论

我们报告一个病人后,由于中国人民银行和接受了肝脏移植手术后9年发达毫米。停止霉酚酸酯、lenalidomide开始治疗2周后,患者出现急性细胞排斥反应并最终恢复与糖皮质激素治疗后,恢复霉酚酸酯,停止来那度胺。虽然在这种情况下停用霉酚酸酯可能是一个因素，但来那度胺相关的异体移植排斥反应在其他器官中也有报道，这对临床医生来说是很重要的。

虽然来那度胺和其他免疫调节治疗(IMiDs)继发急性细胞排斥反应以前没有在肝移植后的报道，但在肾移植后的报道[6，7]及心脏移植[8- - - - - -10］．因此，imid诱导的排斥可能不是器官特异性的。事实上，pomalidomide启动40天后出现了心脏排斥反应[9］．在所有病例报告中，器官排斥发生在来那度胺治疗的早期，总是在IMiD治疗开始后的前2个月。在大多数报道的病例中，器官功能在抗排斥治疗后得到改善。

来那度胺用于MM的治疗[1，轻链淀粉样变[5，套细胞淋巴瘤[11，缺失5q骨髓增生异常综合征[4，弥漫性大B细胞淋巴瘤[12]，以及慢性淋巴细胞白血病[3.］．

导致排斥反应的潜在机制尚不清楚。IMiDs激活大脑复合体，降解IKZF3，一个白细胞介素2 (IL-2)的抑制因子。这会导致IL-2的增加，导致CD4+细胞和自然杀伤细胞的招募，这可能会导致实体器官的免疫排斥。IMiDs也通过刺激CD28来诱导T细胞活化，CD28通过核因子kappa B起作用[13］．

有趣的是，有报道称来那度胺在自体移植后引起移植物抗宿主病(GVHD) [14]和异基因的[15干细胞移植。在一项前瞻性试验中，24例异体移植后使用来那度胺治疗的患者中有9例出现GVHD，中位时间为22天。在一项回顾性试验中报道，使用IMiDs治疗的MM患者自身免疫性疾病风险增加，大多数病例在治疗开始后早期出现[16］．

4.结论

移植医生和血液学家应该意识到与免疫调节药物(如来那度胺)相关的器官排斥的潜在风险。既往接受过移植的接受imid(沙利度胺、来那度胺或波马度胺)的患者应密切监测其同种异体移植物的功能。

数据可用性

这是一份病例报告。来自PUBMED的参考文献包括在手稿中。

的利益冲突

Gertz博士报告了来自Ionis/Akcea的个人费用，来自Alnylam的个人费用，来自Prothena的个人费用，来自Janssen的个人费用，来自Spectrum的grant和个人费用，来自Annexon的个人费用，来自Appellis的个人费用，来自Amgen的个人费用，来自Medscape的个人费用，来自Physicians Education Resource的个人费用，艾伯维(Abbvie)和Celgene的数据安全监测委员会个人费用、从研究到实践的个人费用、赛诺菲(Sanofi)的员工培训费用、Teva的发言人费用、强生(Johnson and Johnson)的发言人费用、Medscape的发言人费用、DAVA oncology的发言人费用;药理学咨询委员会;Proclara咨询委员会;为i3Health编写教育材料。施普林格出版公司版税，股票期权Aurora Bio。

致谢

本研究由淀粉样变基金会和国际Waldenstrom基金会NCI SPORE MM SPORE 5P50 CA186781-04资助。

参考文献

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