治愈圣诞节的肝脏:一例血友病B患者原位肝移植病例报告

摘要

在这里，我们讨论一个39岁的男性患有血友病B，谁开发终末期肝病继发于酒精性脂肪性肝炎的情况下，后行原位肝移植（OLT）的治疗手段为他的肝脏疾病及凝血障碍。现有的病例报道患者在美国以外谁在肝移植手术后围手术期接受重组因子IX更换连续输注显示了良好的效果。鉴于重组因子IX的产品在美国的稳定性限制，一个配量策略是由每天一次大剂量给药，以达到满意的因子IX的水平。在48小时内的初始手术，患者持续因子IX水平的正常70％以上，患者所需的因子IX产品迄今为止没有进一步的剂量。这一策略帮助促进用药次数少，以及实现目标因子水平，而移植肝合成功能恢复。

1.介绍

异常出血性疾病已经在谁已经从因相对轻微受伤以来，死亡10例失血过多而年轻男性患者进行了描述^日世纪(1]。早在1803年，人们就假设出血性疾病可能与遗传易感性有关[1]。“出血癖”一词，后来简称为血友病，于1828年被引入，用来描述这些凝血障碍，当时几乎不知道如何护理这些病人[1]。直到20世纪50年代，人们才发现因子VIII缺乏症(血友病A)和因子IX缺乏症(血友病B) [2]。因子IX缺乏症，又称“圣诞病”，在一名姓圣诞的男童身上发现[2，在世界范围内约每3万名男性中就有1名[3]。这种罕见的血友病是由X染色体的IX因子基因突变引起的与性别有关的隐性性状[3]。

历史上，血友病患者出血发作的处理依赖于供体血浆源性因子浓缩物和全血输血。在1985年之前，捐献的血液和血浆还没有经过病毒灭活处理。经常接受输血的病人，如血友病患者，感染病毒性肝炎的风险增加，这可能导致肝硬化[4，五]，并最终需要肝移植（OLT）。肝移植作为固化剂用于肝硬化患者血友病在1985年[首次描述6]。

一些病例报告讨论了输血后感染丙型肝炎的血友病B和OLT的治疗方法[7-10]。这些报告描述了重组因子IX治疗，使用bolus剂量，然后连续注入作为桥梁，直到新移植的肝脏开始产生和维持足够的因子IX水平[11，12]。

目前，关于重组因子IX在接受OLT治疗的血友病B患者中用于非病毒性肝硬化病因的研究还很有限。此外，目前在美国上市的重组因子IX产品对以bolus为基础的治疗方案的指导是有限的。在此，我们描述了一例39岁的男性血友病B患者，非酒精性脂肪肝炎(NASH)和肝细胞癌(HCC)患者，他们接受了OLT治疗，并通过间歇给药重组因子IX成功地过渡到正常的IX水平。

2.案例总结

JJ是一个39岁的男性血友病乙谁33岁的正常基线他Ⅸ因子水平在移植前分别为10-22％，初步诊断肝硬化继发于NASH。患者前的不同程序，如牙科手术，肺和肝活检，和肝动脉导管化疗栓塞不得不暴露于重组因子IX的历史。在39岁时，患者出现肝癌，住进休斯顿卫理公会医院接受肝脏移植手术。入院时，患者的终末期肝病（MELD）评分模型，30与肝癌的异常点。入院前一个月，他的凝血因子IX的活动水平是正常的12％。

根据最新的因子IX水平，制定了一项计划，即给药80单位/公斤，然后连续输注60单位/公斤，目标因子IX水平在72小时内为正常水平的100-120%。由于在美国可获得的重组因子IX的稳定性的限制，连续输注是不可行的，因为制造商建议初始重组后3小时的稳定性。OLT成功后，在与血液学家、手术团队、麻醉和临床药师讨论后修改了给药策略。在围手术期给予初始剂量为80单位/kg的bolus后，术后IX因子剂量将减少至每天20单位/kg，并利用血栓弹性成像技术指导血液制品的进一步输血。在术后持续出血的情况下，可额外给药重组因子IX。

考虑到凝血障碍的潜在程度，该患者行OLT，除了因子浓缩物外，还需要大量的血液制品才能获得止血。据估计,失血的患者经历了13升处理和接收20单位的红细胞,20单位的新鲜冷冻血浆,20单位的沉淀物,重组纤维蛋白原精矿2132台,80单位/千克的丸第九凝血因子重组处理。考虑到凝血的程度和达到止血所需要的血制品的量，肝吻合后暂时关闭腹部，待病情稳定后再返回手术室。患者被包裹了剖腹手术垫，转移到重症监护室，在那里他保持稳定，但情况危急。

OLT第一阶段及重组因子IX初始剂量为80单位/kg后，患者术后第0天(POD) IX水平上升至正常水平的80%。病人因持续失血8小时后被送回手术室进行剖腹探查。术中，患者需要6单位新鲜冷冻血浆和9单位压缩红细胞在血肿清除和重新包装的剖腹手术垫。他的IX因子替代被减少到每天20单位/公斤，以保持目标水平。在患者进行第二期OLT胆道吻合术之前，患者的IX因子水平已降至正常的66%，并在12小时内分别给予3个500单位的boluses。肝移植第2期肝胆吻合完成后，患者给予20单位/kg的因子IX剂量。在POD 2中，因子IX水平为新移植肝脏中血友病正常指示分辨率和正常因子IX合成的92%。不需要进一步给药外源性因子IX。患者因子IX水平、给药策略和PTT的完整报告见图1。病人没有进一步出血并发症和转移到降压单元上POD 7排出到在家POD 12。

3.讨论

几个病例报告，以及回顾性研究，已经显示底层谁经历OLT为肝脏疾病底层[校正因子VIII和IX或合成在血友病患者的缺陷的分辨率13-16]。虽然对于血友病患者行程序性手术干预的围手术期外源性因子替代治疗有指导意见[17，对于大手术，特别是肝移植，指导是有限的。

与这种情况下，我们描述了一种成功的原位肝移植患者中的与利用重组因子IX的间歇性快推输注作为桥梁，移植肝的适当因子IX水平合成血友病B。动力学计算被用于估计期望的因子IX水平，然后调整基于患者特异性响应的建议，Shapiro等人。[18]，以平衡重组因子IX给药的反应与移植肝脏的合成功能。虽然连续的输液会提供一个更可预测的动态轮廓，但这种方法并不理想的稳定性和护理管理的目的。考虑到因子IX产品在我们机构的半衰期为8 - 12小时，使用间歇给药方案可获得更大程度的灵活性。

本研究所独家使用的重组因子IX产品为BeneFIX®(惠氏制药公司)，其推荐的初始重构后稳定性为3小时[19]。考虑到稳定性较短，我们的团队选择每天注射一次，而不是连续注射，以达到术后靶因子IX水平。为了近似持续输注策略，对每日计算的总剂量进行了拆分。然而，这种方法可能会导致治疗的延迟，并干扰正在进行的血液制品输血的需要。最终，每天一次bolus注射的策略缩短了注射时间，并在OLT后48小时内达到了目标因子IX水平。病人没有再经历与移植肝的合成功能相关的并发症，到目前为止情况良好。

总之，我们的报告表明，得到令人满意的因子IX水平后OLT与血友病B和终末期肝病患者中的潜在配量策略。加药由术后我们利用手术前推的办法，每天一次注射，以获得正常的90％以上因子IX水平的桥梁，直到新移植肝脏合成功能可能会导致持续的水平，他的血友病B的最终治愈

的利益冲突

没有研究的合作者有任何利益冲突披露。

致谢

这项研究完全由休斯敦卫理公会医院支持。

参考文献

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19. BeneFIX®(包插入)，惠氏制药公司，费城，PA，USA，2017年。

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