药物引起的肝损伤与Everolimus在肝脏移植患者的使用

文摘

药物引起的肝损伤(帝力)作为一个未见报道的并发症治疗everolimus。56岁的白人男性肝移植接受者帝力收到everolimus后开发的。海拔转氨酶水平发生在一周内开始everolimus和转氨酶水平的上升趋势继续支持组织病理变化证实了肝脏活检。停药后的一周内,他的肝脏酶规范化基线。这个报告包括everolimus的药代动力学性质的简要回顾,回顾相关文献,分析使用RUCAM和长久的算法。

1。介绍

Everolimus是哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)抑制剂,FDA批准作为免疫抑制剂在肾脏和肝移植(1]。在肝移植,everolimus使用低剂量他克莫司和类固醇作为kidney-sparing剂以防止细胞排斥(2]。Everolimus也批准了先进的乳腺癌病例,胰腺肿瘤,和先进的肾细胞癌1]。作为一个狭窄的药物治疗指数,实现最佳的暴露水平(槽浓度从3到8 ng / mL)是其成功的关键使用[3]。

mTOR通路参与多种生理途径包括蛋白质、核苷酸、脂质合成。mTOR是一种蛋白激酶,调节细胞生长和循环发展受体- 2 B和T淋巴细胞的细胞核(4]。因此,它带有一个各种各样的摄入量有关副作用包括高脂血症,水肿,伤口愈合并发症,口腔炎、贫血、蛋白尿、间质性肺炎。

在本例中,我们将讨论一个病人肝移植后everolimus和病理学和实验室价值变化表明药物引起的肝损伤(帝力)。

2。案例展示

56岁的白人男性非酒精性脂肪肝炎(纳什)发展为肝硬化及其并发症包括门静脉高压、食道静脉曲张、腹水。他没有其他重要过去的病史。移植的时候2015年7月,病人体重228磅(BMI 34)。他接受了肝脏移植手术,并放置在维护他克莫司的免疫抑制方案9毫克阿宝出价与槽的目标8 - 10 ng / mL,霉酚酸(Myfortic) 720毫克阿宝报价,和强的松锥度。病人保持稳定在这个方案,有以下正常实验室结果初(9月图132):ALT IU / L(正常= 0-40)、AST 23 IU / L(正常=有些人),碱性磷酸酶(ALP) 83 IU / L(正常= 40 - 100),gamma-glutamyl转肽酶(GGT) 36 IU / L(正常= 10 - 64),总胆红素0.3 mg / dL(正常= 0.3 -1.9 mg / dL),包子26(正常6 20 mg / dL),和可控硅1.18(正常0.67 - -1.17 mg / dL)和1.1印度卢比。

2015年9月3日,病人从霉酚酸转向everolimus作为临床研究的一部分,研究调查everolimus的保留肾影响目标的他克莫司谷浓度较低3 - 5 ng / mL。everolimus时介绍,病人的体重下降了210磅31.9 (BMI)和实验室值会影响everolimus的药物动力学是一个正常的范围内:血红蛋白12 mg / dL和白蛋白3.7 g / dL。病人的第一次everolimus剂量后在开始的1毫克阿宝,他公布新的开始疼痛向右侧面区域。在这个时候,在他的肝酶有上升趋势,ALT (69 IU / L)、AST (35 IU / L),高山(99 IU / L),和GGT (58 IU / L)。everolimus槽开始到十月末槽时达到了3.8 ng / mL的童博qam和2.5毫克剂量的3毫克产品经理(图1)。

10月初,病人有经验的增加肝酶(ALT = 84 IU / L;AST = 42 IU / L;高山= 102 IU / L;GGT = 53 IU / L;总胆红素0.23 mg / dL)他克莫司谷浓度为8.2,所以肝脏活组织检查是排除拒绝执行。结果显示轻微的门户与淋巴细胞炎症,中心周围的正弦扩张没有萎缩,肝板和炎症毗邻中央静脉(RAI得分= 1的9)。三色的染色没有任何perisinusoidal染色表明长期性,也没有管损伤,管道损失,胆汁淤积,endothelitis或脂肪变性。应用对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎核心抗原(HBcAg)也是负的。没有报告发烧、发冷、深色尿,或黄疸或任何证据表明急性过敏反应(发热/疹)。免疫细胞功能(ImmuKnow)测定在10月下旬接近338 ng / mL的活检(10/26/15)。这是证实,没有证据表明急性排斥。

年底11月,两个半月everolimus从一开始,病人的血清肝酶达到的最高价值观,ALT (149 IU / L), AST (81 IU / L),和高山(215 IU / L)和ImmuKnow试验完成这个时候导致412 ng / mL。他克莫司剂量没有改变,波谷范围从6.9到9.8 ng / mL。第二个肝活检是11/30/15显示轻微的正弦扩张和焦轻度炎性浸润淋巴细胞,嗜酸性粒细胞和罕见的嗜酸细胞组织(图2)。没有任何证据表明急性细胞排斥反应(RAI得分= 1 9),但存在嗜酸性粒细胞和焦温和门户炎症与药物损伤的可能性是相一致的。Everolimus停止在2015年12月1日,病人回到他克莫司5毫克投标方案和霉酚酸720毫克。一个星期后,肝酶恢复正常:ALT (22 IU / L), AST (20 IU / L),高山(105 IU / L),和总胆红素(0.6 mg / dL)。自停药,病人疼痛和头晕和提高能源报道予以否认。

3所示。讨论

据我们所知,这是第一个报告everolimus帝力有关。帝力评分模型是为了更好地预测潜在的药物导致肝损伤和损伤的严重程度基于药物的亲油性(≥3),活性代谢物的共价结合,每日剂量的口服药物(≥100毫克)[5]。Everolimus没有直接研究模型。然而,它确实有房地产的高亲油性5.01,一个属性与更大的线粒体毒性和帝力(5,6]。其次,与西罗莫司,它有一个稳定2-hydroxy-ethyl替换位置40,改善其口服生物利用度(7,8]。在我们的病人中,每日剂量的everolimus从未超过5.5毫克每日,远低于100毫克阈值模型。这个属性的重要性等药物everolimus可能并不重要,因为有一个可怜的相关性药物的剂量和实际的系统性风险;更强的AUC和槽浓度之间的相关性是(7]。

尽管化学结构相似,西罗莫司和everolimus之间只有西罗莫司已经包含在FDA的肝毒性知识库(LTKB)数据库是“少帝力关心的。“这是基于西罗莫司药物标签的研究和验证因果关系与槽水平升高(肝毒性的证据。9- - - - - -11]。参考人类帝力的药物的风险列表排名everolimus具有“模糊帝力关切”时考虑到药物标签研究以及验证因果关系的证据(9]。基于临床试验研究中,everolimus最初排名为“少帝力关切”由于≤10%的病人在每个测试组在碱性磷酸酶和肝脏转氨酶(海拔高度10]。然而,验证帝力担忧仍是“模糊”,因为没有证据证实因果关系报告帝力(9]。

为了排除其他伤亡帝力在这个病人,我们检查了帝力他伴随药物的潜力。其中包括他克莫司、强的松、磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶(TMP-SMZ)、二甲双胍、格列吡嗪和普萘洛尔。他克莫司、强的松和TMP-SMZ不是帝力列为重大风险的药物在人类基于Chen等人编制的参考。9]。在上市后报告,他克莫司只有伴随着轻度至中度海拔高度在5 - 10%的患者的血清转氨酶和海拔是轻微的,无症状,自限性[12]。长期高剂量的强的松和甲基强的松龙(500毫克)13)一直在与纳什发作有关,与肝酶海拔与脂肪变性和肝组织学显示肝炎,慢性炎症,马洛里的身体,并不符合肝活检在这个病人11]。我们的病人只有小口腔维护每日剂量为2.5毫克。TMP-SMZ可以导致ALT轻度海拔不进行更严重的肝损伤或黄疸,但在上市后报告,通常是发生在数天或数周的药物治疗,2 - 4周内解决11]。尽管特质肝损伤药物过敏的报道与TMP-SMZ特征(嗜伊红血球过多),发作的时间进程不符合文献[11]。在我们的例子中,TMP-SMZ成立于2015年7月,患者的肝脏酶(图中明显)仍稳定在正常范围内开始之前这个时候everolimus。2015年9月

普萘洛尔被列为毒品“帝力模棱两可的关切”,陈等人被评为临床上明显的肝损伤的一个不太可能的原因。其评级是基于案例报告显示一种血清酶海拔与典型的肝细胞在自然界出现2到24周(9,11]。这些地区已经出现在2%的患者使用心得安和瞬态和无症状,往往解决即使病人继续药物治疗(11]。没有因果联系,因为这些案例报告包括患者其他著名的肝毒素的药物(11]。这个病人已经开始在8/28/15心得安,所以当使用普萘洛尔的timecourse可能结合酶升高的时候使用,酶高度的模式不是肝细胞。

尽管二甲双胍最初列为毒品“no-DILI担忧,“已经有接近20案例报告文学的肝毒性与二甲双胍后4 - 8周的使用(14]。小海拔在肝酶已报告发生在不到1%的病人和二甲双胍治疗通常损伤发生后不久的时间启动代理,而不是在长期治疗(11]。我们的病人服用二甲双胍了三个月,所以二甲双胍导致他帝力的可能性很低。格列吡嗪还没有被确认为一个代理帝力关心的和次要的海拔在肝酶发生在< 1%的患者相比较,我们可以预期与安慰剂(9,11]。尽管这些药物开始移植后,转氨酶的timecourse海拔不对应的文献报道。

此外,我们检查以确保海拔在肝酶和肝损伤并非由于药物的相互作用。之间唯一的主要交互指出氨氯地平(CYP3A4抑制剂)和他克莫司,导致增加的水平,和强的松(CYP3A4诱导物)和他克莫司导致降低移植排斥反应(水平和潜力15]。他克莫司槽水平监控整个患者的治疗和槽内的目标在肝损伤的时间。因此,药物之间的相互作用不太可能发挥了作用。

帝力的分类根据表现型似乎混合(11]。病人的酶峰值的高度,比[ALT / ULN] /[碱性P / ULN]为2.23。这是基于病人的酶以11/23/15 ALT的149 U / L (ULN = 40)和碱性磷酸盐是215 IU / L (ULN = 129) (11,16]。> 5的比率定义肝细胞,< 2淤胆型,2和5之间的混合模式的酶(11,16]。在肝细胞损伤,ALT通常>正常上限的3倍(ULN),碱性磷酸酶的ULN超过两倍,或总胆红素ULN[的两倍多11,16]。虽然海拔在这个程度上没有明显的第一个月内,值增加,最终达到的ALT和AST水平> 3 x ULN和高山> 2 x ULN结束的两个月。这表明损伤可能是混合肝细胞和淤胆型。

我们怀疑everolimus诱导帝力基于时间与肝酶异常,病理结果,和药物的属性。我们也更标准化的因果关系评估申请药物引起的肝毒性,RUCAM (Roussel Uclaf因果关系评价方法)。这种方法评估药物引起的肝损伤根据七个标准:(1)时间出现损伤后药物的开始;(2)受伤的后续课程停用药物后(时间停止后酶规范化药物);(3)特定风险因素(年龄、饮酒和怀孕);(4)使用其他药物潜在的肝损伤;(5)排除其他原因引起的肝脏疾病;(6)已知可能涉及药物的肝毒性;和(7)应对重新16]。这个数据是得分和归类为高度可能,可能,可能,或者排除在外。RUCAM是特定于肝损伤,评估准确性、重现性和intraobserver可变性和更客观的优势(11]。的范围可能RUCAM分数是−9 + 14 0或更少,这说明药物是“排除”作为原因,1 - 2表明它是“不可能的,”3 - 5表明它是“有可能,”6到8表明它是“可能”,大于8表明它是“极不可能的。”在我们的病人RUCAM指数为8,这表明该链接的肝损伤的药物不良反应everolimus是可能的(图3)。虽然RUCAM有利由于其特异性肝损伤评估因果关系,一个缺点是在# 6项准则,要求观察者认为已知的出版物的反应16]。该模型并不占出版物的类型或数量上的差异。

我们还应用因果关系的第二个评估使用Naranjo规模。虽然Naranjo规模不是特定的肝损伤,这是一个被广泛接受的规模评估药物相关反应(17]。十评估考虑因素:(1)反应的任何先前的报道;(2)启动药品后出现的不良事件;(3)改善药物停药后反应;(4)反应readministered药物时的再现;(5)其他可能的原因;(6)给出了安慰剂时反应的再现;(7)检测的血液或体液中有毒的药物浓度;(8)恶化或改进的反应与剂量的增加或减少;(9)以前相似的对药物的反应; and (10) confirmation by objective evidence [17]。评分系统范围从−4 + 13得分为0或更少被“怀疑”,1到4被“有可能,”5到8“可能”,和9或更高版本被“明确的”药物不良反应。基于Naranjo规模,everolimus导致肝损伤的可能性在我们的病人是7(或可能)(表1)。如此规模的可能因果关系意味着反应(肝损伤)是一个合理的时间序列起始的药物后,证实了撤军的药物。

4所示。结论

这种情况下文档everolimus与帝力。使用的everolimus post-liver移植病人导致AST海拔,ALT,高山符合混合肝细胞和淤胆型肝损伤的三个月。此外,肝活检证实的发现帝力根据组织学特征,特别是嗜酸性粒细胞的存在,罕见的嗜酸细胞的身体,和焦温和门户炎症。最后,所有其他伴随药物充分排除帝力的原因。everolimus耦合与时间相关的药代动力学特点,组织学结果,积极RUCAM Naranjo得分点everolimus这个病人帝力的可能的原因。未来调查的因素可能会增加这个病人应该探索的易感性。

缩写

CYP3A4:	细胞色素P450 3 a4
AUC:	曲线下的面积
帝力:	药物引起的肝损伤
有限公司:	钙调磷酸酶抑制剂
mTOR:	哺乳动物雷帕霉素靶
RUCAM:	Roussel Uclaf因果关系评价方法
纳什:	非酒精性脂肪肝炎。

的利益冲突

这个手稿的作者有利益冲突的披露:Tsunoda博士收到诺华制药、首席研究员格兰特发起everolimus的制造商。

引用

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