文摘
环磷酰胺和抗癌药物前体的免疫抑制剂需要bioactivation主要由细胞色素P450酶催化以被转换为其活跃的烷基化化合物。伴随政府药物抑制或诱导酶系统是一个临床问题。本文报导长期患病的情况下,21岁的患者接受高剂量环磷酰胺、马antithymocyte球蛋白(eATG)和全身照射(TBI)其次是异基因造血干细胞移植(HSCT)严重的再生障碍性贫血。在她住院,她继续接受四抗惊厥的治疗包括苯巴比妥对她长期发作的历史。制备方法是容忍除了eATG过敏性反应,和最小cyclophosphamide-related毒性。安全有效管理大剂量环磷酰胺是可能与多学科组成的保健医生,护理、制药、神经学咨询,以及社会工作和病例管理。
1。介绍
同种异体造血干细胞移植是治疗再生障碍性贫血患者。这个过程与毒性相关的制备方案和后续的免疫抑制治疗,以及移植物抗宿主病(GVHD)和移植失败。环磷酰胺是一个标准组件的制备方案异体移植术;然而,父母药物需要代谢主要由细胞色素P450酶以生产其活跃的烷基化化合物,和伴随的政府特别关注的药物相互作用是HSCT的设置由于制备方案管理的强度。
相关代谢途径的活动受到各种各样的药物,如苯巴比妥、P450B和P450A酶的诱导物(1]。暴露的活性代谢物环磷酰胺相伴苯巴比妥的存在增加了管理。虽然对一个潜在的药物之间的相互作用存在,围绕这种交互细节尚未完全阐明,据我们所知,唯一可用的文学出版日期尚未在人体(1- - - - - -6]。
2。案例展示
一个19岁的女人身体很好,直到她出现需要气管造口术的病毒性脑炎和长期昏迷,经皮内镜胃造口术(PEG)的管位置,和漫长的康复。脑病是由慢性复杂、难治性癫痫发生每周3 - 4次,每次持续30秒到1.5分钟。癫痫发作的特点不同;有时,他们tonic-clonic,在其他时候,没有发作。她管理了多个抗惊厥药物包括:苯巴比妥、levetiracetam, lacosamide,拉莫三嗪,felbamate。她减少长期和短期记忆,减少功能状态,可怜的高水平合理化,广义肌肉无力要求使用沃克,并长期尿失禁和改善而接受24小时的专业护理设施。
在六个月内开始抗惊厥的治疗,全血细胞减少症是在血常规工作。骨髓活组织检查显示一个明显hypocellular骨髓的再生障碍性贫血的说明。她接受静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)6个月,然后收到马antithymocyte球蛋白(eATG)和环孢霉素没有任何改善血液计数。她无法实现环孢霉素治疗水平,这被认为是与抗惊厥药物相互作用的结果。她对eATG过敏性反应。病人需要多个住院菌血症和软组织感染,变得越来越依赖输血超过一年半后再生障碍性贫血的诊断,需要每周红细胞和血小板输血。
这巨细胞病毒(CMV)阳性患者HLA类型并没有匹配的同胞供体,而是一个匹配的无关的8/8,女,CMV-positive成人捐赠被确认。21当她考入住院病人骨髓移植单位开始静脉注射环磷酰胺的制备方案(4天每天50毫克/公斤),eATG(30毫克/公斤每天3天),和创伤性脑损伤(200 cGY一次)。移植前制备方案表中列出1。抗癫痫药物持续整个制备方案包括:lacosamide 300毫克口服每日两次,拉莫三嗪口服400毫克每日两次,每天两次levetiracetam 2000毫克口服,苯巴比妥给予分剂量800毫克口服每日每8小时。的制备方案是容忍除了过敏反应在注入eATG组成的高档发烧、发冷、寒颤、心动过速、低血压、低氧饱和度,失神发作的数量和长度增加。第二和第三剂eATG输注超过八小时输液速度的缓慢增加注入病人容忍。
捐献骨髓有核细胞(TNC)总数的4.89×108/公斤和CD34数为3.13×106/公斤了。移植物抗宿主病预防的标准剂量甲氨蝶呤和他克莫司。病人保持他克莫司治疗水平而收到2毫克每日通过静脉持续输注,与水平介于5.1和17 ng / mL。她最小的制备regimen-related毒性除了轻度食管炎和恶心。她能吃、喝、行走、口服药物在整个住院治疗。由于增加嗜睡,苯巴比妥水平获得+ 20天,91.5μ克/毫升。脑电图(EEG)监测是负面的,所有的抗癫痫药物或剂量调整每个方向的神经学家,和她发作持续保持在基线。中性粒细胞发生移植+ 20天,病人出院+ 23天,白天和血小板发生移植+ 26。
+ 26天,她指出广义红斑的颈部,背部,前胸壁。皮肤活检阳性急性移植物抗宿主病,她开始与强的松治疗1毫克/公斤。皮疹完全解决了两周后,强的松锥形开始了。在一天+ 100她没有急性移植物抗宿主病的证据。她显示了他克莫司的sub-therapeutic水平转换后口服配方,剂量是不断增加。表2描述了我们的病人对剂量他克莫司槽水平。她没有要求红细胞和血小板输血+ 13天以来+ 18日分别,现在四个月从她的移植。完成捐赠嵌合现象得到+ 28天以来一直保持。她仍然是紧随其后的是神经学家,抗癫痫药物管理和监控她发作住院期间。
3所示。讨论
环磷酰胺是一种抗癌药物前体需要由4-hydroxylation代谢生物转化反应主要由细胞色素P4502B和P4502C酶催化生产其活性化合物烷基化,4-hydroxy-cyclophosphamide, aldophosphamide [1]。另一种为母体化合物涉及代谢途径N-dechloroethylation P4503A催化的,收益率dechloroethyl-cyclophosphamide氯乙醛,一个不活跃的化合物,和一个与不必要的毒性包括神经毒性和尿路毒性,分别。N-dechloroethylation被认为是环磷酰胺的次要代谢途径,但存在显著interpatient可变性(7- - - - - -9]。环磷酰胺的新陈代谢是显示在图1。
大量基础工作不仅有助于阐明环磷酰胺的代谢途径,而且这些代谢物如何与它的毒性和有效性(10]。暴露在代谢物o-carboxyethyl-phosphoramide芥末可以对应于毒性包括正弦阻塞性综合症和高胆红素血,nonrelapse死亡率和生存产生负面影响。这些结果证实4-hydroxylation增加环磷酰胺导致更多的毒性和更糟的结果。
苯巴比妥是一种抗惊厥的P450A的诱导物,P450B, P450C酶,可能增加环磷酰胺的接触活性代谢物如果管理与此同时1,6,11]。据我们所知,迄今为止唯一可用的文学出版关于这个特定的相互作用一直是基于动物模型(1- - - - - -3,5,6]。这两个代理之间交互的早期证据在老鼠,首次评估,发现phenobarbital-treated老鼠被暴露于少父母吸毒和较高的烷基化代谢物峰(3]。然而,由于一个明显的血清半衰期短环磷酰胺和其代谢物,类似的曲线下的面积的烷基化代谢物是记录。观察短phenobarbital-treated老鼠的生存提供了额外的证据虽然在动物模型中,这种药物相互作用可能会降低环磷酰胺的抗肿瘤活性2]。
人类肝细胞培养模型也被用于调查是否肝环磷酰胺和异环磷酰胺4-hydroxylation反应受调节器的细胞色素P450酶系统6]。镇静安眠剂被证明至少2-3-fold增加环磷酰胺的激活;异环磷酰胺激活是增加了大约4倍。这个模型也表明,环磷酰胺诱导自身4-hydroxylation活动,但是这个结果是变量之间的肝细胞培养(6,12,13]。有限的信息关于异环磷酰胺药物之间相互作用和细胞色素P450-inducing代理在人体存在14- - - - - -16]。虽然药代动力学参数的影响,没有发现差异对曲线下的面积的活性代谢物(15,16]。
经过彻底审查文学和考虑我们的复杂的病人,这是决定管理的完整,标准剂量的环磷酰胺。剂量不感到有必要修改由于预期不变累积接触环磷酰胺的烷基化代谢物苯巴比妥管理相符。尽管过度暴露于某些代谢物对应更糟糕的结果,直到进一步支持体内phenobarbital-cyclophosphamide互动发表的临床数据,我们认为管理未经调整剂量是最适当的管理。我们耐心容忍这种制备方案,获得良好的30天内完成捐赠嵌合血液计数,并继续提高临床。虽然毫无疑问环磷酰胺之间存在药物之间的相互作用和苯巴比妥,大量interpatient可变性也存在关于环磷酰胺新陈代谢和自己的autoinduction即使没有伴随药物管理局(10]。直到环磷酰胺的药代动力学的药物监测是现成的,我们鼓励深思熟虑的评估和管理所有潜在的药物之间的相互作用,有意识的远见与毒品有关的毒性,以及考虑特定的变量之前管理大剂量细胞毒性化疗,和完整的,这些医学多学科的复杂的病人。