文摘
高度敏感的孩子明显下降的机会获得一个成功的死者供体肾移植排斥的风险增加,降低移植物的生存。有经验有限的长期跟踪孩子经历了脱敏。2移植失败后,我们的病人非常敏感。她有免疫反应静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白),但这不是持续的。我们开发了一个协议,包括序贯疗法与利妥昔单抗,丙种球蛋白、血浆置换。他克莫司在移植免疫抑制治疗由basiliximab,霉酚酸酯和类固醇。移植的时候,历史试验被忽视了。目前疾病控制与预防中心的试验是负数,但T细胞和B细胞流试验是积极的,由于供体特异性HLA抗体类。进一步血浆置换和免疫球蛋白治疗前和术后。我们的病人收到已故donor-kidney-bearing HLA抗原她最初对其会产生抗体,从而杜绝移植。 The graft kidney continues to function well 8 years posttransplant.
1。介绍
肾移植仍然是最佳的治疗终末期肾功能衰竭(ESRF)。然而,高度敏感的孩子继续明显下降的机会获得一个成功的肾移植,如果移植,他们有更多的拒绝集与降低移植物存活率(1]。过去10到15年,增加兴趣移植敏感的孩子,由于活体供移植的概率更高,更好的免疫抑制机制,改善anti-HLA抗体的检测方法,以及更大的理解抗体介入拒绝(AMR) [2]。
几个已经提出协议脱敏的患者有积极cross-match对潜在的捐赠者,利用丙种球蛋白的结合(3- - - - - -5[],血浆置换6],MMF [7),西罗莫司(8,利妥昔单抗(9- - - - - -15]。有限数据脱敏促进死者供体移植和长期跟踪数据。我们描述一个病人接受了成功的死者供体移植7年前使用混合的约翰霍普金斯6和雪松西奈5]脱敏协议。
2。病人
我们的病人是一个12岁的白人女孩ESRF继发于芬兰的先天性肾病综合征(16]。她在3和5岁肾移植。第一个是输给了慢性移植物肾病在18个月。第二次是输给了急性排斥需要切除,2周内移植。在移植肾切除术、失血需要复苏与7单位的红细胞。她的第一个同种异体移植物保持原位。
她然后在血液透析维持8年没有一个合适的肾脏变得可用。她与一组抗体水平仍然高反应性抗体(PRA)由补体依赖Lymphocytotoxic (CDC)对外周血淋巴细胞的95%,100%慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞。没有合适的活体。60个月后去世的供体移植等候名单,决定尝试脱敏。后自己丙种球蛋白降低她的失败,新政权是如下面所开发的。
3所示。脱敏政权
3.1。移植前
(我)美罗华(375毫克/米2每周),四个输液管理。(2)单卷血浆置换和新鲜冷冻血浆(FFP)每月更换为3个月。(3)输注丙种球蛋白(flebogamma 2 g / kg / 2天)每月每次血浆置换后3个月。3.2。立即移植前
(我)血浆置换与FFP替换。(2)输注丙种球蛋白(flebogamma 500毫克/公斤)。3.3。立即(第1周)具有重要的意义
(我)血浆置换以4.5%白蛋白替代。(2)输注丙种球蛋白(500毫克/公斤)每天4天3天,4、5、6。(3)注入利妥昔单抗(375毫克/米2)。4所示。免疫抑制机制
4.1。移植前
(我)Basiliximab 10毫克静脉移植前2小时。(2)强的松600毫克/米2第四。(3)他克莫司第四0.15毫克/公斤。4.2。具有重要
(我)霉酚酸mofitil 250毫克每天两次(14毫克/公斤/天)。(2)强的松锥形10毫克/天,第七天。具有重要的意义(3)Basiliximab 10毫克第四天4。具有重要的意义(iv)他克莫司0.3毫克/公斤/天移植后血清药物调整水平在前3个月(aim 12 - 15)。我们的病人获得了血型相同,HLA 1, 1, 2不匹配肾无关,标准标准,已故的捐献者。疾控中心试验是负数,但流式细胞仪试验显著积极的对T细胞和B细胞。移植日血清的随后的调查显示供体特异性抗体A31和DQ2边缘反应。A31和DQ2抗体被认为是由于输血,而历史反应DR53与以前的不匹配。
供体特异性抗体被流式细胞术检测使用供者细胞或ELISA三次每周3周,6周每周,每月。供体特异性抗体被指出是温和的,第三天,具有重要的意义,这是接受血浆置换和进一步剂量丙种球蛋白(总剂量2 g / kg) 3天,4、5、6上面列出。供体特异性抗体不再由ELISA检测。回顾再分析存储血清使用Luminex单一抗原技术表明坚持供体特异性积极性与HLA A31 DQ2疲软,然而,这已经过去6.5年保持稳定。
她现在是8年移植后,并没有拒绝。她最近估计肾小球滤过率(eGFR)是71毫升/分钟/ 1.73米2血清肌酐104μmol / L。
5。讨论
敏化事件包括先前的移植、输血和怀孕(17]。尽可能多的HLA抗原是密切相关的,接触少量的HLA抗原可以引起广泛的敏感个体生成“公众”或可交叉反应的抗体,抗原表位。脱敏试图首先删除anti-HLA免疫球蛋白(免疫球蛋白),移植试验是负面的或者接受的,最后,以防止进一步的形成供体特异性anti-HLA移植后免疫球蛋白。
移植的时候,10%的患者在肾移植已故捐赠者名单> 60%小组反应性抗体(PRA)水平HLA (18]。高PRA限制负面试验潜在的捐赠者的数量,因此合适的肾脏的等待时间增加了。在过去,这些预制anti-HLA捐赠者特定抗体的存在(DSA)在收件人的血清的移植是一个禁忌进行(2,19- - - - - -22]。然而,在过去的15年里,已经有研究脱敏的面积增加,出现了许多的方法(6,23,24]。
谨慎的和具有成本效益的方法是首先接受负试验移植的机会最大化。这可以通过接受不匹配项目(25和活体供肾交流项目7]。Eurotransplant可接受的结果不匹配程序(26]是鼓舞人心的,不需要额外的免疫抑制和移植物存活率敏感组相同nonsensitised接受者。荷兰国家活体供肾交换计划(27),新英格兰肾交换项目,大西洋中部成对交换项目(7),和电脑比赛项目配对肾脏交流(28,29日)还提供有效的策略来扩大供体池。需要更多的基金,建立这样的项目在国家、欧洲以及国际水平。
丙种球蛋白是已知有免疫调节作用[3,4),使用时作为一种脱敏协议的一部分,它导致减少anti-HLA抗体水平,减少缺血再灌注损伤,减少发作的急性排斥反应,提高移植的长期生存(8,30.,31日]。脱敏协议的唯一元素,一直在评估安慰剂对照,多中心,双盲试验(32]。NIH IG02审判招收了101名患者ESRF 3年以上高度敏感。治疗组的患者在给予大剂量丙种球蛋白(2 g / kg)每月4个月,有显著降低anti-HLA抗体水平和更大的移植率相比安慰剂组(分别为35%和17%)。3年移植存活率没有明显影响。
血浆置换法已成功地用于一个体外异种移植模型hyperacute拒绝[33),肝移植的病人在ABO血型血型(34,35),在患者心脏移植急性排斥反应(36),作为成人的pretransplantation管理敏感患者(37- - - - - -40]。使用它与巨细胞病毒免疫球蛋白的约翰霍普金斯脱敏协议(6]。
b细胞所扮演的角色的理解增加排斥导致的使用代理专门针对这方面的免疫反应9]。其中一个代理是利妥昔单抗,转基因嵌合小鼠/人类单克隆抗体(10,11)针对CD20抗原发现淋巴细胞表面。美罗华消除B细胞的结合锁定细胞介导细胞毒性(12),补体依赖细胞毒性(13),和激活凋亡通路(14]。第一阶段试验的利妥昔单抗在九成人高度敏感透析显示B细胞的长时间的消耗和减少PRA (15]。然而,利妥昔单抗对浆细胞没有影响和循环抗体水平上没有直接的影响,因此最好是用于联合治疗(即。,丙种球蛋白±血浆置换)。
我们开发了一个政权涉及序贯疗法与利妥昔单抗,丙种球蛋白、血浆置换。这导致显著持续减少抗体水平,允许移植。我们的病人仍远,102个月。具有重要的意义她已经成功地转换到成人服务。免疫抑制维持MMF和他克莫司。她最近估计肾小球滤过率(eGFR)是71毫升/分钟/ 1.73米2血清肌酐104μmol / L。