1例CF女性合并肺部疾病，启动Lumacaftor/Ivacaftor治疗后肺加重病例报告

摘要

新型针对囊性纤维化的治疗方法导致越来越多的各种突变的CF患者产生新的希望。然而，非常少的证据和指导方针是为了引导有关患者患病患者意外课程的患者的临床决策。在这种情况下，必须仔细和单独称重停止这些治疗的益处和风险，因为它们的长期效应主要是未知的领域。在本报告中，我们记录了具有严重肺病的纯合F508del CF患者的患者，该肺病患者在用Lumacafacer / Ivacafeafer的治疗开始后不久呈现肺加剧，并进行了复杂的初始阶段，然后进行了显着的改进。

1.介绍

囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)自FDA批准并引入囊性纤维化(CF)护理和管理以来的几年里，囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)正在改变CF护理的外观，在各个领域都显示出益处，甚至有望改善疾病进展[1］．Lumacaftor / Ivacafetor（Lum / IVA）的组合是第一个可获得FDA批准用于治疗PHE508del CFTR突变的纯合的患者的FDA批准。Lumacafacer增加了到达细胞表面的突变CFTR蛋白的量，而IvaCafeaferor增强了已经在细胞表面上的救援的CFTR通道的开放概率。PHE508DEL突变的患者受益于两种药剂的组合作用，这导致通过细胞膜转移的氯化物量增加[2］．最常见的副作用包括呼吸系统和胃肠道症状，以及肝酶升高，但总体而言，该药在3期试验中证明了安全性，总体耐受性良好[1］．

在此文献记录了在治疗开始后不久发生的洛姆/ IVA的患者的病人和治疗困境。该患者提供了书面知情同意本报告的出版。

2.案例报告

患者是一名22岁的白种人的白种人，由于梅诺·伊斯兰人民币，在生命的第二天经营后不久被诊断出了CF。用汗液检测和DNA突变分析证实了诊断，所述DNA突变分析显示F508DEL纯合子。在九年后，她接受了DIOS的进一步腹部手术，并在13年呈现出鼻息息肉，该毒蛇也被手术治疗。她已经被殖民了铜绿假单胞菌（PSA）自8年的年龄以来，随后她一直收到I.V的两位课程。每年抗癫痫抗生素。

14岁时，她的FEV1为95%，BMI为26.4 kg/m²．同年，她被诊断为过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)。她开始口服皮质类固醇和伊曲康唑，并发侵袭性曲霉病，并通过静脉注射两性脂质体成功治疗。最终患者出院回家口服伏立康唑和泼尼松龙。在开始使用类固醇后，患者也出现了糖尿病，并接受皮下胰岛素治疗。一个月后的HRCT扫描显示肺部疾病明显改善，启动抗ige单克隆抗体(Omalizumab)疗程并持续13个月。

从ABPA完全恢复后，患者保持稳定，既往呼吸道症状缓解，但FEV₁已降至75%。她接受胰岛素、Pulmozyme、吸入性抗生素和每年2个疗程的静脉注射抗生素治疗PsA慢性感染。然而，停用奥玛珠单抗后不久，她发生了严重的肺恶化，随后她的FEV₁突然下降到48％。经过两周的IV抗癫痫抗生素和医院的强化肺康复，她的FEV₁涨幅近60％，但再也没有达到过她的水平。

在随后的几年里，她继续经历每年2-3次的病情加重，并接受静脉抗假单胞菌抗生素治疗。她正在吸入妥布霉素和FEV₁水平范围稳定在50％和60％之间。她的肝功能试验仍然在正常范围内，年腹部超声波揭示了肝脏中没有可辨别的局灶性病变，没有内肝癌或脱肠胆碱膨胀。在LUM / IVA启动前两年（19岁），她吸入的霉霉素被切换到Aztreonam，她的自我报告的症状和肺功能大大提高了FEV₁在短时间内达到68%。然而，20岁时，她又一次严重恶化，出现FEV₁降至40%，在静脉注射抗生素和肺部康复后没有明显改善。

患者在21岁时稳定，虽然有一个明显减少的FEV₁肺清除率(LCI)为24.43,SaO2为97%，BMI为19.96 kg/m²她的糖化血红蛋白为6.4%，每年静脉注射3个疗程的抗生素，并在慢性治疗中添加阿奇霉素。同年，她开始接受LUM/IVA治疗。然而，在开始LUM/IVA治疗两周后，她出现咳嗽和痰量增加。胸部听诊双侧有噼啪声，室内氧饱和度92%，FEV₁明显减少（37％），而她的LCI升高（28.67）。她最终住院，经过她的症状进一步恶化，她的FEV₁下降到27%。她接受了静脉注射抗假性抗生素和强化理疗治疗。肺加重和FEV显著下降₁在开始使用LUM/IVA后，她考虑停止治疗，但在抗生素开始起效后，决定继续使用LUM/IVA。第二个月再次出现肺加重(FEV)₁34%,巴西₂91％）并在其FEV的最后，接受了第二次IV抗生素的过程₁升至54%血氧饱和度恢复到正常的97%在她的下一次随访中，她在肺功能、营养和血糖控制方面出现了明显的改善，甚至在报告她第一次出现低血糖发作后，她的胰岛素剂量减少了。在接下来的12个月的LUM/IVA治疗中，她在各个领域都经历了持续的改善，包括ppFEV的绝对变化₁(ΔFEV1pp=+3.4)， LCI (ΔLCI=-9.76)， BMI, kg/m²(ΔBMI = + 1)。血糖控制也随着胰岛素需求的减少而得到改善，而需要静脉注射抗生素的肺加重从每年3次减少到1次。

3.讨论

总的来说，LUM/IVA在其3期研究中被证明是安全的，一般耐受性良好[3.]，以及推广研究[1］．感染性肺恶化是最常见的不良事件，与其他呼吸系统事件(如咳嗽、痰液增多和咯血)一起，它们是引起关注甚至停止治疗的常见原因。然而，这些事件大多发生在治疗开始时，继续接受药物治疗的患者通常在治疗的第一个月内症状消失[1］．提出与Lum / IVA相关的呼吸事件是由突然的增加和动员副族分泌物引起的[4，这往往会引起人们对可能的肺部恶化的担忧。然而，确切的机制尚不清楚，而且大多数事件似乎是短暂的;因此，基于呼吸事件而停止治疗的决定需要仔细评估。

因此，我们的患者在治疗开始后不久就表现出肺恶化的客观征象。这些事件在时间上与随访研究中出现的副作用一致，由于开始治疗的时间短，因此不情愿考虑停止治疗。此外，该患者有严重和复杂的肺部疾病病史，多年来肺功能严重丧失;因此，预计LUM/IVA将提供有意义的好处。鉴于她对抗生素和肺部康复的良好反应，最终决定继续进行LUM/IVA治疗，这最终取得了显著改善。这一结果强调了这样一个事实，即对这些新药物的反应是个体化的，复杂的患者可能通过在住院期间开始治疗，密切监测，强烈的物理治疗和充足的液体摄入来避免LUM/IVA的呼吸不良事件。

当用LUM / IVA治疗时，没有明确的迹象应该停止。与肝脏酶如固定生物标志物相反，呼吸道症状往往难以客观地，因此停止治疗的决定通常主要在于医生的判断。在发起LUM / IVA等处理时，每位患者的投诉都会彻底记录和解释，并谨慎地审议并解释，其中仍有待探索的长期效果和结果。

利益冲突

作者宣布没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者都对数据分析、起草和修改论文做出了贡献，并同意对工作的所有方面负责。

参考文献

M. W. Konstan, E. F. McKone, R. B. Moss等，“长期联合lumacaftor和ivacaftor治疗纯合子囊性纤维化患者f508delcftr突变的安全性和有效性评估(PROGRESS): 3期，扩展研究，”《柳叶刀呼吸医学》，第5卷，第5期。2, pp. 107-118, 2017。查看在：出版商的网站|谷歌学者
B. Z. Schmidt, J. B. Haaf, T. Leal, S. Noel，“囊性纤维化跨膜电导调节在囊性纤维化中的作用:当前的观点”，临床药理学：进步和应用， 2016, vol. 8, pp. 127-140。查看在：出版商的网站|谷歌学者
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N. Popowicz, J. Wood, A. Tai, S. Morey, S. Mulrennan，“lumacaftor/ivacaftor给药对严重囊性纤维化肺疾病患者肺功能的即时影响”，囊性纤维化杂志，卷。16，不。3，pp。392-394,2017。查看在：出版商的网站|谷歌学者

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