达托霉素诱导的急性嗜酸性肺炎:晚发病和快速恢复

摘要

背景．Daptomycin是一种环脂肽抗生素，为革兰氏阳性球菌提供了很大的覆盖范围。从早期使用达托霉素开始，人们就开始关注达托霉素的肺部副作用和达托霉素治疗继发急性嗜酸性肺炎(AEP)的潜在发展。讨论．AEP可能是特发性的，也可能是药物或毒素引起的。它是一种不同于特应性疾病和自身免疫、寄生虫或真菌感染的实体，也可引起肺嗜酸性粒细胞增多症。多种药物与急性嗜酸性肺炎相关。文献中已报道多例达托霉素诱导AEP的病例。AEP的诊断是基于临床病史、实验室检查和放射学研究。确诊时需要进行支气管肺泡灌洗或肺活检。用药时机和临床表现对药物诱发AEP的诊断至关重要。停药和全身皮质类固醇是主要的治疗方法，有很好的效果和恢复。结论．我们提出一个由达托霉素引起的AEP病例，在停用达托霉素和使用类固醇后完全恢复。患者在接受达托霉素治疗近6周后发生AEP，文献中未见报道，在适当的治疗下患者完全康复。

1.介绍

达托霉素是FDA在2003年批准的一种环脂肽抗生素。达托霉素为革兰氏阳性球菌提供了很大的覆盖范围。在批准后不久，人们对达托霉素的肺部副作用和达托霉素治疗继发急性嗜酸性肺炎(AEP)的潜在发展提出了担忧。文献报道约35例。我们提出一个由达托霉素引起的AEP病例，在停用达托霉素和使用类固醇后完全恢复。患者在接受达托霉素治疗近6周后发生AEP，文献中未见报道。经过适当的治疗，病人不到48小时就完全康复了。

2.病例报告

64岁男性，既往有外周动脉疾病病史，左侧腹股沟移植合并甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)感染。开始静脉注射万古霉素，并发红人综合征。停用万古霉素，改为静脉注射达托霉素6mg /kg/天，持续6周。

经过近6周的达托霉素治疗后，患者出现持续2天的进行性呼吸短促，伴有伴有发热和生产性咳嗽。最初的生命体征为体温38.6°C(101.5°F)，心率100次/分钟，呼吸频率22次/分钟，室内空气氧饱和度93%，血压92/66 mmHg。胸部检查显示双侧粗朗氏体。

初始白细胞计数18.0 K/UL，嗜酸性粒细胞计数升高1 K/UL，红细胞沉降率(ESR)升高60 mm/hr。胸部x线显示急性双侧间质浸润。

患者因疑似医院获得性肺炎(HCAP)入院，并开始静脉注射哌拉西林-他唑巴坦和左氧氟沙星。然而，他的临床情况没有改善。他有进行性咳嗽和吸氧增加。用于排除肺栓塞(PE)的胸部CT血管造影显示双侧弥漫性肺浸润、纵隔淋巴结肿大和双侧小范围胸腔积液(图)1和2）.该研究的体育指标为阴性。怀疑是达托霉素引起的嗜酸性肺炎。停用达托霉素，开始静脉注射甲基强的松龙80 mg / 8小时。

由于患者需要高氧，无法通过支气管镜进行支气管肺泡灌洗，而且患者当时没有进行插管以确保安全。因此，患者接受了视频辅助胸腔镜手术(VATS)开放性肺活检。肺活检显示慢性炎症改变，密集的纤维性空气腔渗出物，组织区域，明显的嗜酸性粒细胞，与嗜酸性肺炎一致(图)3.）.

停用达托霉素并开始静脉注射甲强的松龙后，患者在48小时内好转。在类固醇治疗的第2天，患者在室内空气中氧合良好。静脉注射甲强的松逐渐减少到每日口服强的松40 mg, 5天后停用强的松。重复胸部CT，初次CT一周后，既往浸润几乎完全消除，纵隔淋巴结病变消失，双侧胸腔积液消失(图)4）.左侧腹股沟伤口出院后愈合良好。

3.讨论

AEP是急性肺炎的一种亚型，是特发性的或由药物或毒素引起的。它不同于特应性疾病和自身免疫、寄生虫或真菌感染，也可引起肺嗜酸性粒细胞增多症。多种药物与急性嗜酸性肺炎相关，包括非甾体抗炎药、米诺环素[1，抗抑郁药和抗精神病药[2]。

达托霉素是FDA在2003年批准的一种环脂肽抗生素。Daptomycin抑制DNA, RNA和蛋白质的合成通过引起膜电位的去极化当它结合细菌膜[3.]。它对革兰氏阳性菌有极好的光谱[4]。达托霉素通常用于治疗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)作为万古霉素后治疗皮肤、软组织感染和菌血症的二线药物[5]。

在FDA批准daptomycin后，已有多例daptomycin诱导的嗜酸性肺炎的报道。Hayes Jr.等人在2007年报道了第一例daptomycin诱导的嗜酸性肺炎病例[6]。Kim和同事审查了FDA 2004年至2010年提交的不良事件报告系统(AERS)报告的病例。他们提出了将这些情况分为确定的、可能的、可能的或不可能的标准[7]。根据他们的标准，我们的病人被确诊为达托霉素诱导的嗜酸性肺炎。

daptomycin诱导AEP的诊断是基于临床病史、实验室结果和影像学发现。通常这些病人会出现呼吸困难和咳嗽，伴或不伴发烧。临床表现可能从轻微的呼吸系统不适到最低的氧气需求，直至急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。实验室检查可提示外周嗜酸性粒细胞增多、白细胞增多或炎症标志物升高，如红细胞沉降率(ESR)和c反应蛋白(CRP)。胸片显示双侧肺浸润。胸部CT可发现双侧实变、浸润、肺结节[3.，磨砂玻璃透明度[8]，及双侧胸腔积液[2]。在我们的病例中，双侧周围细胞浸润丰富，符合嗜酸性肺炎。明确诊断需要支气管肺泡灌洗(BAL)以获得细胞计数。超过25%嗜酸性粒细胞的BAL可诊断嗜酸性粒细胞性肺炎。有时，需要进行肺活检来确诊。在对包括达托霉素在内的任何药物诱导AEP作出最终诊断之前，必须排除嗜酸性肺疾病的其他原因，如寄生虫感染、真菌感染或血管炎。法国第戎大学医院(universite Hospital)的肺部和重症监护科(Department of Pulmonary and Intensive Care)建立了一个有用的网站，报告与肺部损伤相关的药物和药物。该网站是:http://www.pneumotox.com［9]。

诊断AEP的标准包括4个部分:发热性疾病不到5天的时间,分散双肺浸润,血氧不足定义为氧气分压小于60毫米汞柱室内空气或氧饱和度小于90%,和支气管肺泡灌洗超过25%的嗜酸性粒细胞和嗜酸性肺炎肺活检(10]。Solomon和Schwarz制定了药物诱发AEP的诊断标准，包括(1)有前面提到的标准证实的AEP存在，(2)有适当的时间关系的病原药物存在，(3)排除了其他原因，如真菌或寄生虫感染，(4)停药后的临床改善，(5) AEP复发并再次用药[11]。不推荐再次使用该药物。

在特发性AEP中，大多数情况下，外周血嗜酸性粒细胞计数在早期并不升高，但在后期疾病过程中可能升高[12]。我们的病人确实有外周嗜酸性粒细胞增多。我们回顾了28例daptomycin诱导AEP的报告，发现28例中有23例有外周嗜酸性粒细胞增多。外周血嗜酸性粒细胞增多症不是诊断AEP的必要条件，也不是当前诊断标准的一部分[10外周嗜酸性粒细胞增多可能提示嗜酸性粒细胞性肺炎。优素福等人[13建议采用外周嗜酸性粒细胞计数作为监测daptomycin诱导AEP的指标。他们建议在开始daptomycin治疗前获得基线嗜酸性粒细胞计数，然后在治疗过程中跟踪计数以监测周围嗜酸性粒细胞增多。

达托霉素诱导AEP的病理生理机制尚不清楚。Daptomycin不可逆地结合肺表面活性剂，可能像抗原被肺泡巨噬细胞吸收，然后导致炎症级联和组织损伤。肺泡巨噬细胞将抗原呈递给T-helper 2淋巴细胞，T-helper 2淋巴细胞释放多种炎症因子，如IL-5和Eotaxin。已知IL-5可诱导骨髓中嗜酸性粒细胞的产生并将其聚集到炎症部位。Eotaxin是一种趋化因子，作为一种趋化剂，引起嗜酸性粒细胞的迁移和招募[14，15]。如果这一理论确实是使用达托霉素治疗的患者发生AEP的原因，那么问题是为什么只有一些患者在使用达托霉素治疗时受到AEP的影响?为什么达托霉素治疗的这种副作用不常见?这些问题还有待进一步的研究来回答。

药物诱导的嗜酸性粒细胞性肺炎的组织学表现已在多个病例报告中被描述。大多数报告的病例根据BAL结果诊断为daptomycin诱导的AEP。在进行肺活检的病例中，大多数显示有嗜酸性粒细胞浸润和慢性炎症改变的组织性肺炎[3.，14，16]。在我们的病例中，我们通过肺活检证实了诊断。小海耶斯等[6]报告活检结果显示肺泡和间质嗜酸性粒细胞伴轻微水肿。患者肺活检显示慢性炎症改变，弥漫性纤维性空气渗出物和明显的混合嗜酸性粒细胞。

达托霉素诱发AEP和其他药物诱发AEP的主要治疗方法是使用糖皮质激素并停用该药物。这种做法是基于以前的案例报告，达托霉素诱导的AEP和其他药物诱导的肺损伤。类固醇推荐给由胺碘酮、可卡因和博莱霉素引起的急性肺损伤患者[17]。我们的病人在停用达托霉素并开始类固醇治疗后36小时内戏剧性地恢复。在大多数报道的病例中，达托霉素被停用，患者接受类固醇治疗。在少数病例中，达托霉素被停用，类固醇未被给予。所有这些患者都完全康复，没有复发[3.，8，13，14，18]。AEP是一种急性炎症过程，给予类固醇是一种合理的治疗选择。据报道，仅停用达托霉素就完全康复的病例，是否允许使用类固醇药物?目前还没有针对这个问题的指导方针，需要进一步的研究。然而，对于严重低氧血症和呼吸衰竭的患者，给予类固醇是合理的。最近发表了一篇对35例报道的文献的系统综述[19]。

4.结论

达托霉素的应用并不广泛，但医生应该了解任何积极使用达托霉素并伴有呼吸不适的患者的达托霉素诱导AEP。达托霉素诱导AEP与治疗时机无关。它可能早于治疗的第三天，晚于治疗过程的第6周。AEP是达托霉素的一种严重的副作用，但如果在疾病过程中早期诊断，则很容易治疗。诊断AEP需要高度的临床怀疑和全面的检查。目前的主要治疗方法是在使用或不使用类固醇治疗的情况下停用达托霉素。需要进一步的研究来评估类固醇在AEP治疗中的作用，包括最佳剂量和治疗时间。

这个病例是独特的，因为病人在接受达托霉素治疗近6周后发生了达托霉素诱导的AEP，这在以前的文献中没有报道过。只要患者正在接受达托霉素治疗，AEP的风险仍然存在，即使经过了相当长的时间。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

参考文献

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