Werner综合征中间质肺病：一个55岁男性患者的案例报告

抽象的

沃纳综合征(WS)是一种早衰或早衰综合征，以早发年龄相关病理和癌症为特征。受影响人群的平均预期寿命为52.8岁，并有增加的趋势。死亡的主要原因是恶性肿瘤和心肌梗死。端粒磨损和衰变的增加被认为在疾病的临床和病理表现中起着致病作用。虽然端粒长度，无论是否有种系突变，已知与间质性肺病有关，后者与WS无关。据我们所知，我们报告了第一个病例描述的WS患者与致命的ILD。本病例提示老年WS患者可发展为ILD。因此，通过对WS患者进行戒烟或其他暴露的咨询，并提出抗纤维化治疗，可以改善WS患者的临床结果。

1.介绍

沃纳综合征(WS)是一种早衰或早衰综合征，以早发年龄相关病理和癌症为特征。WS症状在10年后出现，但通常在30年后确定诊断。WS的诊断是基于3的存在在以下4 35岁以下标准:(i)身材特点包括身材矮小和轻体重,(ii)过早衰老,(3)scleroderma-like皮肤变化,及(iv) endocrine-metabolic异常:糖尿病(DM)和性腺机能减退1］.此外，WS已被归类为遗传性癌症易患综合征的成员。受影响人的平均预期寿命为52.8岁[2］.死亡的主要原因是恶性肿瘤，包括肺癌和心肌梗死。端粒磨损和衰变的增加被认为在疾病的临床和病理表现中起着致病作用。虽然以端粒酶基因（TERC或TERT）的端粒长度，有或没有种系突变，但是与间质肺病（ILD）相关，后者与WS无关[3.］.据我们所知，这是第一个描述具有ILD的WS患者的案例报告。

2.病例情况

一名55岁的患者于2012年3月因间质性肺疾病和肺结节而入院。他是印度裔，自1980年以来一直住在法国。在他的家族史中，他住在英国的姐姐患有结节病。他曾经吸烟(从10岁到30岁;40 PA)，并曾在没有任何特定暴露的贸易服装中工作。他的病史值得注意，2002年诊断为WS，符合上述所有标准，并有WRN基因(1397 del a)突变，主要表现为主要动脉粥样硬化伴踝关节皮肤溃疡和右侧跟骨骨炎。他的药物包括阿托伐他汀、水杨酸和普瑞巴林。

他主诉呼吸困难，在过去四个月恶化，在评估时归类为NYHA III级。体格检查显示双侧基底部尼龙搭扣裂纹，但无指杵状指征，也无提示结缔组织疾病的胸外症状。胸部CT显示网状异常及牵引性支气管扩张伴胸膜下基底部优势。没有蜂窝。胸部CT示右上肺叶直径1cm结节(图)1（b）)．离散的胸膜下网状特征在2007年就已经存在(图)1（a）)．以白种人为参考值的肺功能试验(PFT)显示限制性通气缺损，FVC为1.65 L (47.4%)， DLCO为40%。动脉血气结果在正常范围内。外周血计数、肝肾功能正常。结缔组织病的血清学检测(类风湿因子、抗环瓜氨酸肽、抗核、抗提取核抗原、抗氨基酰基tRNA合成酶抗体)均为阴性。端粒酶基因突变筛查阴性。支气管肺泡灌洗液分析显示440.000个细胞/mL，巨噬细胞74.5%，淋巴细胞12%，中性粒细胞9%，嗜酸性粒细胞4.5%。PET/CT扫描未发现任何高代谢结节。

最初，对肺结节采用延长抗生素治疗方案，并决定停止阿托伐他汀治疗并监测病程。病人被认为太脆弱而不能进行肺活检。

2012年7月，患者呼吸困难加重，CT显示网状混浊增加，呈斑片状磨玻璃样混浊(图)1（c）)．结节未见变化。肺功能检查显示FVC(41%)和DLCO(30%)下降。支气管镜检查及支气管肺泡灌洗未发现任何感染。超声心动图显示左室功能正常，无肺动脉高压。考虑到皮肤溃疡和骨炎，患者开始服用低剂量皮质类固醇(20 mg/d)。一个月后，患者出现严重的呼吸功能不全，CT扫描异常迅速恶化，包括磨玻璃混浊伴牵引性支气管扩张(图)1 (d))．尽管接受了大量皮质类固醇和环磷酰胺的强化治疗，仍发生了死亡。

3.讨论

WS是由位于8P11-12染色体的WRN基因中的突变引起的稀有血栓素隐性疾病，其编码DNA螺旋酶。WRN基因是已知与WS相关的唯一基因，并且突变类型很多。在WS，WRN中突变的蛋白质似乎在基因组稳定性中起主要作用，特别是在DNA复制和端粒代谢期间。WS影响1/150 000人和1/500 000人，大多数情况都是零星。75％的WS患者是日本来源，在高血缘地区的地区更频繁。我们的患者没有在他的家庭中报告任何近亲繁殖，也没有被诊断出与WS的家庭成员。WRN外显子的测序显示纯合突变。

WS与其他端粒疾病分享了一些常见特征，最多代表了端粒酶复合物（TERC和TERT）的突变，如皮肤过度沉降，早熟毛灰，骨髓紊乱和癌症的风险[1那4.那5.］.众所周知，家族和零星ILD与端粒酶复合物的突变有关，但从未描述过WS [3.］.在我们的患者中，已知的导致ILD的原因如药物、暴露、结缔组织疾病和其他遗传疾病已被病史和生物检测排除。CT扫描特征显示“可能的UIP”模式，可对应IPF [6.］.这提出了IPF和WS之间的链接问题。因此应该讨论几个假设。IPF是肺癌和IPF患者的衰老疾病，在大多数情况下，54岁以上，包括患有端粒酶复合物的突变[7.］.WS患者52.8岁的预期寿命不允许观察IPF [2］.我们的病人55岁，在可能促进IPF的情况下，一个罕见的长寿。众所周知，吸烟会与IPF的风险增加以及家族性间质肺炎有关[8.］.此外，它还与肺成纤维细胞中WRN蛋白的减少有关，香烟烟雾提取物通过在培养成纤维细胞中下调WRN诱导细胞衰老[9.］.我们的患者有一个非常高的烟草消费，这在一个异常的年轻时（10岁）开始可能导致ILD的发展。

不断变化的型材表明，我们的患者在2007年至2012年期间进展缓慢，2012年的致命加速下降。没有发现任何事件负责这一拒绝。WS是否是肺功能迅速下降的危险因素是值得怀疑的。在最近一系列9种具有端粒酶突变的移植患者中有关的ILD，5名患者进行移植，由于高急应急的分配规则，急性加剧或加速下降后[10.］.这一频率高于无遗传易感性的IPF患者。我们的患者以及端粒酶复合体突变的患者的加速衰退可能是继发于损伤后端粒不稳定导致的肺修复缺陷。

我们的报告有一些局限性。首先，我们有一个单独的病例，这可能是偶然发现的，但WS是一种非常罕见的疾病。我们不能进行肺活检和死后检查，也没有进行SP-C、ABCA3、TTF1基因编码的筛选和端粒长度的测量。在我们看来，尽管有这些限制，这第一种联系应该引起医生的注意。

总之，我们的病例表明WS可能与肺纤维化有关，特别是在50岁及以上的吸烟者中。最近WS患者寿命的延长可能导致在这种情况下出现更多的IPF病例。总的来说，通过向WS患者提供戒烟咨询和提出IPF的新疗法(即吡非尼酮和nintedanib)，以防止病情进展和/或加速衰退，ILD的早期识别可能会改善临床结果。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

参考文献

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