血浆置换治疗对儿童急性神经精神综合征的非典型表现

摘要

这里我们报告一个15岁女性的病例，她最初被诊断为精神分裂症、精神病、严重焦虑和抑郁，但治疗失败。更深入的历史揭示了她的症状与远程急性感染的突然发作，许多表现出强迫症的特点与仪式。除了高水平的抗神经元抗体与小儿急性发作神经精神综合征(PANS)有关外，对潜在的感染、免疫缺陷和自身免疫原因的检查没有揭示。我们与患者家属讨论了治疗方案，并在先前研究的基础上决定采用血浆置换治疗。经过治疗，她的精神病、强迫症和焦虑症得到了戏剧性的解决。她停止了所有的抗精神病药物和焦虑药物，恢复了许多以前正常的日常活动。这种治疗的效果一直持续到现在。本病例强调了探索非传统治疗方法的重要性，严重的，难以治疗的精神疾病需要多学科的方法。需要在更大的人群中进一步研究pan /PANDAs的发病机制和治疗。

1.案例展示

患者A为15岁白人女性，多数健康，有一些发育障碍和注意力缺陷多动障碍，从7岁开始表现为注意力持续时间差、对细节的注意力差、组织能力差、健忘、过度交谈、冲动和注意力分散。她的父亲在五岁左右报告了两次严重的脑损伤。在15岁时的一年时间里，由于急性发作的“癫痫样”发作、精神病思维和表面上的精神分裂症症状，表现为幻听(AH)和紧张性运动，她需要四名住院精神病患者和大量门诊和药物管理预约。鉴别诊断包括精神分裂症、严重图雷特综合症、重度抑郁症、强迫症和创伤后应激障碍。

2.临床过程

随着时间的推移，病人A出现了一些奇怪的身体症状包括发音困难，嘴巴抽搐，模仿，频繁踱步，频繁咒骂，屏住呼吸，反复问同样的问题，无缘无故地哭和笑，凝视，伸展手臂30分钟，蹒跚，书写困难加重，无法解决数学问题，以及阅读能力的下降。

起初，她的行为变化被认为是由于“癫痫样”发作引起的神经问题，其特征是无法控制的嘴巴抽搐，翻白眼和盯着太空。然而，在一次不为人知的神经学评估后，她被转介到精神科。情绪障碍和焦虑症也被怀疑是由于害怕社交场合、犯错、尝试新事物，与易怒、肌肉紧张、失眠、自我意识、胃痛和自我责备的无用感有关。

经过几个月的心理健康恶化，患者a开始了门诊心理治疗，在那里她讨论了在学校被欺负和社交焦虑的问题。在这些治疗过程中，患者A的专业临床顾问(LPCC)一直注意到她在走神，默念着话语，似乎是对内部刺激的反应，并表现出单侧的右臂紧张性运动。

由于缺乏门诊成功，患者A被纳入部分住院计划(PHP)。在那里，她表现出对内部刺激做出口型说话和大笑的症状，对不在场的朋友大声咒骂，在吞咽食物之前把食物放在嘴里好几个小时，以及笔迹恶化。由于症状严重，患者A被送入精神科住院，在那里她被诊断为精神障碍。有趣的是，在第一次住院前一个月，她曾经历过链球菌感染。住院8天期间，开始使用利培酮0.25 mg BID，并依次增加到0.5 mg QAM和1.0 mg QPM，这使患者A有了足够的改善，回到PHP。该患者的所有神经安定药物试验都持续了大约6到8周。

在PHP期间，她的幻听(AH)的发病率和严重程度都在增加，所以她第二次住院精神病学，在那里她开始治疗精神病和精神分裂症。在承认过程中，她承认她脑海中的一些声音是她自己的，另一个声音是来自学校的一个男性恶霸，告诉病人a自杀，这引发了人们的疑问，这些是真实的AHs还是过去创伤经历的回忆。

不幸的是，患者A继续有咀嚼和吞咽困难，导致呕吐、窒息、呕吐，以及模仿、不安、不恰当的微笑和不规则的手臂运动。她的药物治疗方案进一步改变，包括苯托品0.5 mg BID，齐拉西酮20 mg BID，曲唑酮25-50 mg用于夜间睡眠。在此用药方案下，患者A在AHs及其他症状再次阻碍日常功能前几天出现好转。

经过近两周的危机稳定后，患者A出院了，并被送回了PHP，在那里，思维阻塞、平淡的影响、对内部刺激的反应、焦虑和抽搐的动作持续存在。然后她开始有自残和自杀的想法。齐拉西酮增加到40 mg QAM和80 mg QPM，目的是缓解AHs，同时最小化精神病和表面上的精神分裂症症状。普萘洛尔10mg可用于搅拌。在病情轻微好转后，她第三次住院接受更高水平的护理。

在住院期间，齐拉西酮与阿立普拉唑交叉减径，收效甚微。阿立普拉唑与鲁拉西酮交叉减量至40 mg QAM。苯托品增加到0.75 mg BID，劳拉西泮增加到0.25 mg BID和0.5 mg QHS也开始了。按需停用曲唑酮和普萘洛尔。在该方案下，患者每隔一天报告一次AHs，日常生活活动(ADL)得以完成，工作人员的焦虑和督促较少，使她得以从第三次住院出院。

患者A持续出现急性精神病发作，每次持续30 ~ 150分钟，每周3 ~ 4次。她在家时因服用鲁拉西酮而经常呕吐。她的医生建议她开始服用氯扎瑞(Clozaril)，这是一种治疗严重难治性精神分裂症的药物，因为鲁拉西酮仅部分有效，但她的父母拒绝了，因为需要每周抽血监测中性粒细胞绝对计数。在四种抗精神病药物治疗失败后，精神科团队选择开始奥氮平5mg TID来代替鲁拉西酮。苯托品1 mg BID持续，氯硝西泮0.25 mg TID持续缓解焦虑。

然而，患者A因焦虑发作、有自杀意念以及持续的“可怕”想法，需要第四名住院患者住院。精神分裂症和精神障碍仍然是诊断，甚至在四次失败的抗精神病药物疗程后。她在日常生活中仍然有明显的困难和焦虑，这导致了持续的悲伤和恐惧状态。药物方案被改变，重新引入Geodon，所以现在她服用苯托品1 mg BID，氯硝西泮0.25 mg BID，氯硝西泮0.5 mg QHS，奥氮平5 mg QAM，奥氮平7.5 mg QPM，齐拉西酮20 mg BID，每天服用复合维生素。

10天后，患者A在表现出整体改善后从精神病学住院出院，尽管她在家里仍然存在肌肉僵硬、语言减少和快感缺乏的问题。在短时间的改善后，AH恢复了，过度洗澡和每天踱步3-8小时也恢复了。此时，在用药方案中加入喹硫平50 mg QAM和100 mg QPM。

在接下来的几个月里，在与患者A的父母频繁的电话交谈中，我们发现A的母亲有抽动的强迫症家族史，舅舅有自闭症谱系障碍家族史。她的母亲报告说，患者A的症状开始增加，并以一种与强迫症一致的方式呈现。病人表现出不同的抽搐如反复咕哝着同一个词在一个几乎听不清的语气或大声尖叫起来,她可以用她的嘴巴,过度咀嚼任何她能放进她嘴里,关闭电灯开关,中途走楼梯,然后回到仪式的方式。越来越多的人认为，患者A长达一年的病症与强迫症和抽搐有关，而不是精神分裂症和精神病。为了进一步评估她的强迫症，我们采用了耶鲁布朗强迫量表(Yale Brown Obsessive Compulsive Scale)对她进行了评估，这是一种有效的评级量表，为诊断中度至重度强迫症提供了证据[1］．未完成抽搐或精神病的其他量表。评估的结果，加上她的强迫症家族史，决定将她的情况作为强迫症和焦虑症进行治疗。她戒断了所有抗精神病药物，开始服用氯硝西泮(0.25 mg TID)和氟西汀(20 mg QAM)。奥氮平减少后，她表现出更多的精力，正常的食欲，更好的睡眠，抽搐减少。神经学家随后评估患者A的单侧上臂运动，认为这只是药物引起的暂时性锥体外系症状。神经学家还排除了任何神经疾病，包括与链球菌感染相关的自身免疫性小儿神经精神障碍(PANDAS)，因为她过去的病史中没有证实链球菌感染，ASO滴度正常。

在服用百忧解后，强迫症症状持续改善一段时间后，她开始出现严重AHs复发、幻觉和功能不良，导致住院6周。在这次住院中，患者A出现了磕磕绊跄、跌倒、书写困难、失去独立完成数学题和阅读能力等不同的症状。精神科医生怀疑患有小儿急性神经精神综合症(PANS)，因此委托神经内科、免疫学、风湿病学、强迫症专家等进行咨询。咨询师没有发现任何有关PANS的证据，并建议不要通过自身免疫性脑炎(即抗n -甲基- d -天冬氨酸(NMDA)受体抗体)的实验室检测进行治疗，其他自身免疫性疾病，两个脑核磁共振成像均正常。然而，该精神病医生仍然认为，由于非典型的表现和药物治疗耐药性，非典型自身免疫介导过程可能是她神经精神症状的原因。

在病人A从住院服务出院后，她被转介给一位成年免疫学学者以获得第二意见。Cunningham小组测定了针对多巴胺1和2受体、溶神经节苷- gm1、微管蛋白和钙/钙调素依赖性蛋白激酶II (CaM KII)的抗神经元IgG抗体(Cunningham小组)。检测结果显示前四种抗体显著升高，CaM KII呈边缘性升高(见表)1) [2］．根据病人的病史及化验结果，医生认为她符合“局部静脉曲张”的诊断标准[2］．鉴于她对pan的诊断以及其他治疗方法的无效，精神病学家、免疫学家和家长认为，pan治疗的潜在益处是值得肯定的。在与父母讨论治疗方案后，基于其安全性和之前的小型研究表明其疗效，认为血浆置换去除抗神经元抗体是最合适的治疗方法[3.，4］．经过一个疗程的血浆净化(每隔一天七次治疗)，患者的精神、强迫症和焦虑症状完全缓解。在血浆清除术后的两周内，她可以停止服用奥氮平，恢复许多正常活动，包括打网球。这种反应目前已经持续了6个多月，与之前的研究一致[5］．不幸的是，由于成本问题，无法检测血浆置换后的抗神经元抗体水平。

3.讨论

先前的研究报道了儿童亚组中特异性细菌或病毒感染、阳性抗神经元抗体滴度和突发性神经精神功能障碍(如强迫症)之间的关联[2，5，6］．这些临床综合征已被广泛归类为儿童急性神经精神症状(CANS)，并细分为儿童急性发作神经精神综合征(PANS)，以涵盖所有感染源(19%的报告病例包括伯氏杆菌)。burgdorferi,支原体。肺炎和单纯疱疹)，更具体地说，PANDA与链球菌感染(A组-溶血性链球菌占PANDA病例的81%)有关，导致突然出现精神症状[2，5，6］．

在机理上，人们认为微生物与宿主和微生物之间被称为“分子拟态”的各种人类自身抗原共享抗原决定因素(序列或结构相似性)，从而通过这些微生物的交叉反应性自身抗原产生自身免疫反应(图)1) [7- - - - - -10］．对于PANS/ CANS/ PANDAS，自身抗体被认为是针对易感宿主的多巴胺受体(D1-，d2 -多巴胺受体)通过分子模拟过程导致抗d2r / D1R失衡，并对中央多巴胺信号更敏感，导致随后钙调蛋白依赖性激酶(CAMK2)的激活，临床表现为运动(如抽搐)的突然发作或神经精神症状(如，有仪式或抽搐的强迫症)[2，11］．对于PANDAs，这些单克隆抗体与n -乙酰- β - d -葡萄糖胺(GlcNAc)、A组链球菌(GAS)碳水化合物的主要表位和基底神经节抗原具有交叉反应性[8，11］．进一步支持这些自身抗体和PANs自身免疫假说的是一些报道，血浆置换、大剂量脉冲静脉注射免疫球蛋白替代疗法和皮质类固醇可立即有效抑制急性感染后儿童强迫症[3.］．

尽管许多病毒和细菌都与自身免疫反应的启动有关，识别一个单独引起自身免疫反应的特定病毒或细菌通常是复杂的，因为多重感染可能涉及启动免疫系统和其他感染触发或恶化疾病。因此，没有任何病毒或细菌感染与CANS/ PANS的发病机制有关[12］．由于除细菌外，病毒病原学与PANS的发病机制有关，目前缺乏证据支持对符合pan诊断标准的患者进行抗生素预防的有效性[13]，而对免疫介导治疗(如静脉注射免疫球蛋白或血浆置换)的反应得到了不同研究的支持[3.，14但需要在更大的试验中重现。

4.结论

患者A是一个具有挑战性的病例，因为她的表现是令人担忧的精神病和四种抗精神病药物治疗方案的治疗失败。本病例说明了在评估带有仪式、严重焦虑和精神病症状的强迫症患者时，建立广泛的鉴别诊断的重要性，包括潜在的自身免疫性脑病、PANDAS/PANS、感染和其他免疫障碍。不幸的是，神经学、风湿病学和感染性疾病的会诊医生没有考虑到pan的诊断，这延误了对患者的适当评估和治疗。本病例强调了探索非传统疗法治疗严重的、难以治疗的精神疾病的重要性，这需要多学科的方法[15］．需要在更大的人群中进行进一步的研究，以调查pan /PANDAS的发病机制和治疗，这也将有助于在医学界提高对这种疾病的认识。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考文献

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