在中国患者QT间隔延长与肌内齐拉西酮:病例报告和全面的文献回顾和荟萃分析

文摘

肌肉内(IM)齐拉西酮一直在间隔与高职院校学前教育专业拖长某个患者先前存在的风险因素。一个23岁的中国男性精神分裂症患者有经验的增加间隔83毫秒(ms)对高职院校学前教育专业在收到20毫克IM齐拉西酮(分别是基线和增加QT /高职院校学前教育专业,384/418和450/501)。这被评为一个疑似药品不良反应(ADR)的利物浦ADR因果关系评估工具。系统回顾包括所有类型的试验报告间隔延长IM齐拉西酮对高职院校学前教育的影响确定了19个试验共有1428名患者。改变从基线到结束的意思是高职院校学前教育研究是IM齐拉西酮后−3.7到12.8 ms。四个随机试验(3 4发表在中国)被用来计算一个荟萃分析显示间隔延长对高职院校学前教育专业IM齐拉西酮和IM氟哌啶醇组之间无显著差异(风险比为0.49,4.31,95%置信区间0.09 - 19.68,P= 0.06 - 0.41)。然而,我们的审查包括两例患者经历了IM齐拉西酮后症状可能延长有关高职院校学前教育专业。因此,仔细的筛选和密切监测,包括基线心电图,应该考虑在第一次接受IM齐拉西酮的病人。

1。介绍

第二代抗精神病药齐拉西酮可用于肌内(IM)用于急性风潮与精神分裂症相关的管理(1]。IM齐拉西酮被描述为可能引起QT间隔延长患者大剂量或其他风险间隔延长(2]。其他抗精神病药物,如sertindole和甲硫哒嗪,延长QT间隔和与案件有关的带条de同构和突然死亡3]。临床意义引起的延长齐拉西酮对高职院校学前教育管理还不清楚(4]。事实上,心脏的报告药品不良反应(adr),显然是与齐拉西酮仍然稀缺(5]。醇和四种药物最近的一项研究表明,齐拉西酮和有潜力torsadogenic风险类似于氟哌啶醇6]。

在中国,我齐拉西酮是第一个也是唯一一个非典型抗精神病剂在临床用于搅拌与精神分裂症有关。尽管先前的研究已经表明,IM齐拉西酮治疗耐受良好的风潮在精神分裂症在西方人群1),临床医生现在认识到种族差异可能有助于改变耐受性(7]。IM齐拉西酮的疗效和安全性数据风潮在中国仍然稀缺,特别是间隔(IM齐拉西酮对高职院校学前教育专业7]。这里我们提出一个中国没有已知的危险因素患者经历了一个漫长的QT间隔后适度的IM齐拉西酮。

2。案例展示

先生,一个23岁的中国男性,被他的家人带来了急诊(ED)急性精神病症状包括紊乱演讲,妄想和风潮。没有物质滥用的历史。临时被诊断为精神分裂症。他从来没有抗精神病药物和没有先前存在的心血管疾病,没有已知的疾病。体检是不起眼的。他的体重是68公斤,他的身体质量指数(BMI)为22.2。基本代谢面板的价值观,包括血清钾和血糖水平,都在正常范围内。血清镁不是衡量但他没有临床状况与低镁症有关。在承认尽管精神病症状突出,他的生命体征保持相对稳定的到来:血压(BP): 100/70毫米汞柱;脉冲:每分钟76次(bpm); respiration rate: 18 respirations/minute; and temperature 36.0°C. A baseline electrocardiogram (ECG) was obtained which showed normal sinus rhythm and a QT/QTc of 384/418 milliseconds (ms) at a pulse of 78 bpm.

在ED保持最初的IM齐拉西酮剂量的10毫克了然后我的10毫克剂量30毫克口服去甲羟基安定的规定每6小时所需的风潮。总我齐拉西酮剂量20毫克。24小时后显示获得一个心电图QT的450/501 ms /高职院校学前教育专业94 bpm的脉搏。从基线增加高职院校学前教育专业是83 ms,显著延长,但没有症状发生。对齐拉西酮后来改用口服奥氮平5毫克/天,与去甲羟基安定30毫克/天。回到他的QT /高职院校学前教育专业366/416的脉冲女士93 bpm最后齐拉西酮注射后48小时。回到QT /高职院校学前教育专业382/402女士72小时后最后一次剂量的齐拉西酮。402这个高职院校学前教育专业是16低于基线女士和女士99 ms低于在齐拉西酮治疗。病人后来转移到住院服务进一步治疗。

所有作者同意,这是一个可能的ADR,根据利物浦ADR因果关系评估工具(8]。因此,这种情况下表现出显著延长QT间隔/高职院校学前教育专业在适中的剂量的齐拉西酮。

3所示。讨论

3.1。全面的文献回顾和荟萃分析

这个话题进行了系统综述。我们的协议的审查IM齐拉西酮对急性精神病已经发表(http://www.crd.york.ac.uk/prospero/)。注册号是CRD42014007542首选报告项目的系统回顾和荟萃分析(棱镜),它提供了一组以证据为基础的最低的项目报告在系统评价和荟萃分析。

所有类型的试验,包括间隔延长IM齐拉西酮的影响在高职院校学前教育专业资格包容。我们包括案例系列、回顾性研究、开放性前瞻性试验,随机对照试验(相关的)。我们排除了荟萃分析和系统评价。我们搜索PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库。我们也在中国数据库(CBM和CNKI数据库)使用相同的关键字。搜索包含2000年1月至2012年12月发表的所有研究,无论语言。使用的关键词搜索包括精神分裂症、肌内齐拉西酮,QTc,搅拌。使用关键字结合布尔操作符,或者,而不是。我们使用了“相关文章”功能,补充研究。我们还手动搜索相关的书目,荟萃分析,案例报告,系统评价研究中错过了最初的电子搜索。

评论作者X-BL WZ最初被认为是所有包括研究,没有看到比较数据,判断临床、方法论,和统计学异质性,决定是否提供了依据每个研究将包括荟萃分析或其他数据合成。数据从所有纳入研究的特征提取和组织为标准,简单的形式。此外,为了确保可靠性,X-BL独立提取数据从这些研究的随机样本,包括总数的30%。资料只有在图表和数据提取尽可能,但只包括如果独立两位作者有相同的结果。我们也试图联系作者通过一个开放式的请求以获取信息缺失或澄清时认为是必要的。

执行的荟萃分析是根据Cochrane协作的建议,使用审查管理器版本5.1.7.0软件。两位作者(X-BL和WZ)独立提取数据进行分析。我们提出了两个结果的汇总统计间隔延长的风险比高职院校学前教育专业≥450毫秒,450毫秒间隔<≤高职院校学前教育专业间隔≥480 ms,高职院校学前教育专业480 ms。Mantel-Haenszel方法被用来结合汇总统计。我们用I2方法评估统计学异质性。我们使用固定效应模型如果不存在异质性或I2 < 50% (24]。所有的统计差异被认为是重要的时候。

搜索了132篇文章,71条记录重复被移除后,46全文出版物对资格进行评估,最后19篇文章包含在定性的合成(图1)。的决定包括荟萃分析的研究或不是基于判断临床和方法论的问题,和统计学上的异质性;4研究中定量合成。总共1428名患者接受了IM齐拉西酮治疗,836例收到IM氟哌啶醇治疗风潮。19报告包括12个相关(齐拉西酮与氟哌啶醇)1,7,9- - - - - -12,14- - - - - -16,19,22,25),5项角度试验(13,17,18,20.,21),2个人案例报告(2,4]。多个作者之间的讨论之后,很明显,一个试验有两个研究[18),但其中一个是在后面的更大的研究也报道(19];因此,这两个研究被排除在桌子上1,总结了包括19研究的特点。在其中一项研究(7)是可以估计的影响大小平均差(见表1科恩,脚注5)使用的方法(23]。四个研究[7,16,19,22与288名患者),包括三个发表在中文(7,16,22),包括在我们的荟萃分析(图2)。

总之,我齐拉西酮组只有三个科目(0.2%)≥500 ms有高职院校学前教育专业;3课题≥480 ms(0.2%)达到了高职院校学前教育专业;≥10例(0.7%)有高职院校学前教育专业450 ms。另一方面,在氟哌啶醇组,≥500 ms,一个话题有高职院校学前教育3≥480 ms,达到高职院校学前教育专业和≥3有高职院校学前教育专业450 ms。七个病人(0.4%)的变化,超过60 ms IM ZPD组高职院校学前教育专业相对于time-matched基线值。通过结合所有的研究包括在表中1,从基线到结束意味着改变高职院校学前教育专业的研究是−3.7到12.8女士齐拉西酮组;氟哌啶醇组的变化相应的高职院校学前教育专业−3.5到14.7 ms。

总而言之,我齐拉西酮间隔延长轻微影响高职院校学前教育专业。首先,齐拉西酮与适度增加[concentration-related高职院校学前教育专业20.]。第二,非盲角度试验显示出类似的结果包括(a)一个只有3科目有间隔(> 60女士长期高职院校学前教育专业17和(b)另一个13]表明IM齐拉西酮似乎没有影响心房和心室电传导无毒与精神分裂症住院病人。然而,精神分裂症的诊断可能会影响心房传导甚至与心房纤维性颤动有关。第三,齐拉西酮与氟哌啶醇相关表明,代理都是一般耐受性良好;间隔延长几个主题经历了显著的高职院校学前教育专业在齐拉西酮组(表1)。

我们特别注意心脏药物不良反应,可能与我齐拉西酮。在未来的试验和相关的,没有报道症状的患者延长有关高职院校学前教育专业。从其他研究有两种情况与间隔延长高职院校学前教育专业相关症状。一个病人失去知觉的45分钟内我齐拉西酮注射20毫克;她无脉性低血压患者和体检是没有显著的脉冲和低灌注的迹象4]。心电图监测证明心动过缓(每分钟30 - 40次)三度心传导阻滞。她自发转化为正常窦性心律后36小时救援包括心肺复苏术。在使用ADR规模作者(4)认为这是一个可能的ziprasidone-induced ADR自患者没有服用其他药物,它不是一个明显的心脏方面的疾病,但与痴呆病人70岁和高血压,他们承认其他未知的医疗条件或风险可能也起到了推波助澜的作用。另一个主题是47岁的男性承认使用可卡因72小时前演讲。他心悸和软弱45分钟后齐拉西酮20毫克IM (2]。他的间隔是612/517毫秒最大QT /高职院校学前教育专业。Sanaei-Zadeh [26),评论这种情况下,强调基线心电图进行对齐拉西酮前484/475毫秒已经延长QT /高职院校学前教育专业在58每分钟跳动的脉搏。

间隔延长的荟萃分析高职院校学前教育专业≥450毫秒,450毫秒间隔<≤高职院校学前教育专业间隔≥480 ms,高职院校学前教育专业480 ms IM ZPD组没有显著差异与氟哌啶醇组相比,Mantel-Haenszel固定为代表的风险比,0.49到4.31(95%置信区间0.09 - 19.68;I2 = 0%,(图0.41)2)。

3.2。案例讨论

这个病人,一个年轻、健康的男性没有先前存在的心脏状况,收到的推荐剂量IM齐拉西酮对急性风潮(20毫克IM)。唯一的并发使用药物是去甲羟基安定,没有已知的对QT间隔的影响(27]。然而,从基线的改变高职院校学前教育专业是83 ms,和他的最大QT间隔是450/501 ms /高职院校学前教育专业。

虽然延长QT /高职院校学前教育专业在接受IM齐拉西酮的病人中,延长的程度在这个病人可能是最大的在中国,特别是考虑到这发生在一个年轻健康的病人没有已知先前存在的条件。一些未知的因素,包括遗传缺陷的钾离子通道,可能扮演了一个角色(28,29日]。齐拉西酮只是部分由CYP3A4代谢(30.];因此,没有任何已知的药代动力学基因异常预计将在这里扮演一个角色。

我们后续的系统回顾发现,在1428名患者中,只有三个科目(0.2%)≥500 ms有高职院校学前教育专业。在我们的计算中,从基线到结束意味着改变高职院校学前教育专业的研究是齐拉西酮注射后−3.7到12.8 ms。这是与其它不那么全面的评论如完成Camm et al。31日]。我们的系统回顾,包括所有IM试验,发现了更多≥480 ms患者经历了高职院校学前教育专业(3/1440和1/4306)比研究Camm et al。(主要集中在口头齐拉西酮)。大即时通讯与口服效果也可能被解释成高血清浓度峰值在即时通讯管理4]。

此外,荟萃分析间隔延长对高职院校学前教育专业四个相关的,包括三只在中国出版,显示无显著差异我齐拉西酮组与氟哌啶醇组。然而,相似氟哌啶醇不能保证安全,随着美国IM氟哌啶醇处方信息有一个警告带条de同构(32]。

间隔变化从基线高职院校学前教育专业是临床温和的药物,这是与一个重要个随机对照试验表明,齐拉西酮和氟哌啶醇一般耐受性良好19]。一般来说,这些数据是一致的结果从齐拉西酮临床药理学研究和其他评论延长关注高职院校学前教育专业。综上所述,他们提供最全面的证据发表日期,IM齐拉西酮对风潮似乎是相对安全的。

虽然间隔延长几个病人经历了显著的高职院校学前教育专业在当前的审查,没有心脏adr报告在未来的试验和相关的。然而,我们的审查发现两例(2,11];都有报道症状延长有关高职院校学前教育专业。

大多数报告病例的延长QT间隔与齐拉西酮使用发生在先前存在的心血管疾病患者,低钾血症、低镁症,并发其他QT延长药物的使用,高剂量的齐拉西酮(> 40毫克IM),快速滴定剂量,或重复剂量(2,12]。幸运的是,大多数患者没有症状与QT间隔延长。

大多数情况下药物引起的带条de同构的上下文中发生实质性的间隔的延长高职院校学前教育专业,独自通常值> 500 ms,但高职院校学前教育专业是一个相对贫穷的预测心律不齐的风险在任何个别病人。间隔一些药物,大大延长了高职院校学前教育产生极低的利率的带条德对社会影响而其他人则小得多的高职院校学前教育专业,但更多proarrhythmic [30.]。

3.3。限制

尽管所有作者同意,这是一个可能的ziprasidone-induced ADR,没有绝对的证明。可以延长认为高职院校学前教育专业是一个工件,但是这个结论不可能出现自病人3 ecg使用相同的设备和任何其他病人拖长某个显示出类似的高职院校学前教育专业。

≥480 ms显著的异质性导致高职院校学前教育专业被认为在这个荟萃分析,提出相关的主持人和中介变量的影响。这可能是因为meta -分析结合试验结果有不同的方法,样本大小和年,病人和治疗选择和结果变量。这只荟萃分析包括288例患者,来自四个相关的,因为这些是唯一确认在我们的搜索。荟萃分析的样本量相对较小,这阻止了进一步勘探的数据。然而,我们包括明确的相关比较齐拉西酮与氟哌啶醇。尽管大约有12出版相关的,在这个荟萃分析中只有4个试验后更严格的质量评估。

4所示。结论

作为第一个也是唯一一个我非典型抗精神病药物在中国可用,我齐拉西酮提供了一些优势氟哌啶醇(7,9],它仍然是最常用的药物治疗风潮在中国(7]。我们的病例报告有助于当前文献齐拉西酮使用在中国的人口和表明,即使在健康的患者没有先前存在的条件下,适度的IM齐拉西酮也会导致显著的延长QT间隔。间隔的报道,长期高职院校学前教育专业可能与带条有关de同构和突然死亡6),仔细筛选和密切监测包括常规心电图应该考虑。我们很幸运的得到一个基线心电图证明间隔增加高职院校学前教育专业,但我们承认,它并不总是很容易得到一个基线烦躁精神病患者心电图。

信息披露

没有商业组织的作用发表了这篇论文的写作。作者报告没有金融与商业利益之间的关系在过去的36个月。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者承认洛林胃,硕士玛格丽特·t·博登,雷诺数,马丁T,心理健康研究中心在东部州医院,列克星敦,肯塔基州,美国,帮助编辑。这项研究是由北京市科学技术委员会(D121100005012002)。

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