Dinutuximab β在高风险神经母细胞瘤患者中的早期应用

摘要

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤，占儿童癌症死亡的15%。高危神经母细胞瘤(HRNB)是一种特别难以治疗的疾病形式，需要积极的多模式治疗，包括诱导化疗、大剂量化疗巩固治疗和自体干细胞移植，以及使用迪努妥昔单抗维持治疗。尽管治疗进展，这些患者的预后仍然很差。由于诱导治疗的更好反应与HRNB患者的延长生存有关，我们假设早期使用迪努妥昔单抗-诱导后化疗可能改善患者的预后。我们在这里描述了我们在三个对诱导化疗没有显示完全反应的HRNB患儿诱导后和术前给予至少一个周期的迪努昔单抗的经验。三名患者均达到完全缓解。因此，早期使用迪努昔单抗可能有改善HRNB患者预后的潜力。

1.介绍

虽然成神经细胞瘤是一种罕见的恶性疾病，但它是儿童最常见的颅外实体瘤，占儿童所有癌症死亡的15% [1］．它是一种外周交感神经系统的肿瘤，通常累及腹部(65%)，大多数肿瘤源自肾上腺[1］．由于其临床异质性，神经母细胞瘤的治疗是基于个体患者的风险[2］．任何病人MYCN放大是归类为高风险,转移性疾病患者年龄≥18个月(国际神经母细胞瘤分期系统(关于)阶段4)和< 18个月的年龄与本地化的原发肿瘤和转移仅限于皮肤、肝脏和骨髓,没有骨头的参与和11问畸变(国家战略研究所阶段4 s) [2］．

在HRNB患者采用密集多模式治疗之前，总生存期(OS) <15% [3.］．国际儿童肿瘤学会欧洲神经母细胞瘤(SIOPEN)小组进行了一项长期研究，以优化HRNB患者的治疗(HR-NBL1/SIOPEN) [4］．采用快速COJEC(时间密集的顺铂、卡铂、环磷酰胺、vincristine和依托泊苷)的强化诱导治疗，随后采用布苏芬/梅尔法兰(BuMel)大剂量化疗和自体干细胞移植(ASCT)， 5年OS提高至54% [4］．根据HR-NBL1/SIOPEN协议，只有诱导治疗后出现转移性完全缓解(CR)或部分缓解(PR)，且有≤3个骨区异常且无骨髓疾病的患者才需要进行巩固治疗[4］．SIOPEN证明，在COJEC诱导后，两个周期的拓扑替康、长春新碱和阿霉素(TVD)改善了不符合这些标准的患者的缓解率[5］．至少50% HRNB患者在诱导巩固治疗完成后复发[6，7］．在该方法中加入迪努妥昔单抗维持治疗，使HRNB患者的5年OS首次增加到60%以上[6］．

Dinutuximab beta是一种单克隆抗体，靶向双耳神经节苷2 (GD2)，它在神经母细胞瘤细胞上普遍过表达[8］．2017年欧洲药品局批准的用于治疗HRNB患者年龄≥12个月实现了至少一个公关诱导化疗和骨髓收到治疗和干细胞移植患者复发或难治性神经母细胞瘤的历史,有或没有残留病(9］．SIOPEN目前推荐dinutuximab β，剂量为10mg /m²作为HRNB患者的护理标准[10］．在美国，基于儿童肿瘤组(COG)试验ANBL0032的结果，一种类似的抗gd2抗体，称为迪努妥昔单抗(dinutuximab)，已被批准用于维持期HRNB的治疗[7，11］．虽然最近的随访数据证实了迪诺妥昔单抗在这些患者中的长期生存获益，但由于晚期复发，获益的幅度随着时间的推移而下降[12，表明需要确定新的治疗方法来进一步改善疗效。

由于诱导治疗的改善与HRNB患者更长的生存期相关[5，13，优化结果的一种方法可能是在治疗途径的早期改善治疗策略。我们假设在诱导化疗后立即使用迪努昔单抗-可能增加患者缓解和无事件生存(EFS)的机会。在这里，我们报告了3例HRNB患者在诱导治疗后和术前使用迪努妥昔单抗治疗的结果。

2.案例展示

2．1．患者1

2018年6月，一名2岁10个月的女婴被诊断为INSS期4期神经母细胞瘤(见表)1和2)．诊断时，原发肿瘤位于左肾上腺，腹部及盆腔多发淋巴结转移，中枢神经系统及骨髓受累。采用环钻活检和流式细胞仪检测CD45，评估骨髓浸润情况⁻/ CD56⁺骨髓抽吸细胞，一种通常用于确认神经母细胞瘤中骨髓受累的技术[14- - - - - -16］．保加利亚认证的遗传实验室(Genica)对肿瘤组织进行了多重连接依赖探针扩增(MLPA)分析MYCN基因扩增，侵袭性神经母细胞瘤的标志。这种分析经常被用于检测MYCN神经母细胞瘤的基因扩增[17- - - - - -19］．腹部磁共振成像(MRI)显示多个腹膜内和腹膜后肿块，大小可达5cm(图)1A).患者肿瘤标志物水平非常高，血清神经元特异性烯醇化酶(NSE) > 370 ng/mL(检测最大值)，尿高香草酸(HVA)和香草酸(VMA)水平是正常上限(ULN)的10倍。

患者接受8个周期快速COJEC诱导治疗。腹部MRI显示肿瘤缩小≤2cm，部分COJEC第4周期后中央坏死，第8周期后肿瘤进一步缩小。

患者随后接受新辅助剂迪努妥昔单抗10 mg/m²之后NSE、HVA、VMA水平恢复正常。在dinutuximab β的第一个疗程中，患者经历了轻至中度疼痛，与之前的报道一致[9，没有其他副作用。治疗继续进行两个周期的TVD。腹部MRI显示肿瘤进一步缩小(图)1B)原发肿瘤全部切除，10个浸润淋巴结切除，左侧卵巢切除。肿瘤坏死率为100%。在另一个辅助TVD周期后，患者接受第二个周期的辅助dinutuximab - 10mg /m²10天以上，随后用BuMel和ASCT进行巩固治疗。

ASCT后，患者接受4个周期的10 mg/m的迪努妥昔单抗治疗²维持治疗10天。随访腹部MRI显示，维持治疗结束后，病情完全好转，未发现肿瘤(图)1C).截至2021年4月，完成维持治疗19个月后，根据影像学研究、肿瘤标志物和临床状态，患者仍处于完全缓解状态。

2．2.病人2

病人2是一个8个月大的男孩诊断为INSS 4期，MYCN2019年8月扩增的神经母细胞瘤(表1和2)．诊断时，CT扫描显示左肾上腺原发肿瘤，主动脉旁和腔旁淋巴结肿大(图)1骨髓环钻活检证实全骨髓受累。血清NSE为>370 ng/mL，尿HVA和VMA为ULN的5倍。

患者接受8个周期快速COJEC诱导治疗。COJEC第3周期后PET-CT扫描显示原发肿瘤代谢活跃，全身骨髓代谢增加。诱导治疗完成后的腹部MRI显示原发肿瘤和局部淋巴结出现PR(图)1E)，骨髓环钻活检示无骨髓受累。该患者随后接受新辅助剂迪努妥昔单抗10mg /m²每日10天，然后全切除原发肿瘤和2个浸润淋巴结。肿瘤坏死率为98%。第2个免疫治疗周期使用迪努妥昔单抗10 mg/m²术后10天，患者接受BuMel和ASCT巩固治疗。在第二个迪努昔单抗周期后，我们评估肿瘤标志物，它们是正常的。使用迪努昔单抗(10 mg/m)进行3个周期的维持治疗²10天)。完成迪努昔单抗维持治疗后的MRI显示腹部无残留肿瘤(图)1F)，骨髓环钻活检和流式细胞术未发现骨髓受累的证据。与患者1相似，该患者也报告了除第一疗程中轻微至中度疼痛外，与迪努昔单抗相关的副作用。截至2021年4月，在完成迪努昔单抗维持治疗近11个月后，患者仍处于完全缓解状态。

2．3.患者3

三号病人是一个两岁的女孩被诊断患有MYCN和DDX12019年12月，INSS第4期神经母细胞瘤1和2)．原发肿瘤位于左侧肾上腺，右侧下颌骨骨转移，局部颈部淋巴结炎(图)1此外，环钻活检显示全骨髓受累。

诊断后，患者接受7个周期快速COJEC诱导治疗。在第4个疗程后进行的对照骨髓活检显示骨髓浸润完全消退。第7周期后，患者出现严重全血细胞减少持续20天以上，严重外周水肿，动脉高压(220/ 160mmhg)，严重蛋白尿，沉积物中有红细胞和白细胞，血清NSE和尿儿茶酚胺升高，无骨髓噬血现象。COJEC后的MRI扫描显示左侧肾上腺原发肿瘤变小，下颌骨转移，颈部淋巴结完全消退(图)1H)。然而，双肾比初始MRI大2cm，无局灶性病变，比例正常。环钻活检显示几乎全骨髓受累。因此，根据左侧肾上腺和下颌骨实体瘤的形成情况，患者病情稳定，但有孤立的骨髓进展和继发性副肿瘤性膜性肾小球肾炎，经活检证实。

患者接受了3个周期的二线免疫化疗，包括伊立替康/替莫唑胺(第1-5天)和迪努妥昔单抗(10mg /m)²每个21天周期的第6-16天，每天10天。正如预期的那样，患者在第一个周期的迪努昔单抗治疗中经历了轻到中度的疼痛，但在随后的两个周期中没有报告任何其他副作用，尽管更频繁的给药。第1周期和第2周期部分给予支持治疗，术后肾功能、血压恢复正常。第3周期二线免疫化疗后，肾功能正常，骨髓和MRI结果均正常(图)1I).血清NSE、尿液HVA和VMA水平在骨髓进展期间升高，二线免疫治疗后恢复正常。值得注意的是，根据我们的经验，当该患者在化疗后进行免疫治疗时，与单独化疗相比，化疗相关的发育不良更短，血液学恢复更快。

在全切除左肾上腺原发肿瘤和放射治疗下颌骨转移后，完全缓解，没有残余肿瘤和正常骨髓的证据。患者随后接受BuMel和ASCT巩固治疗和3个周期的迪努昔单抗维持治疗。截至2021年4月，即手术后12个月，患者仍处于完全缓解状态。

3.讨论

HRNB是一种难以治疗的恶性肿瘤，需要多模式治疗[3.］．根据SIOPEN, HRNB患者的护理标准是快速COJEC±TVD强化诱导治疗，其次是大剂量BuMel和ASCT巩固治疗，以及dinutuximab β维持治疗[4，5，10］．然而，尽管治疗在过去十年中取得了进展，HRNB患儿的预后仍然很差[3.］．因此，有必要进一步改善这些患者的治疗策略。此前已证实，诱导治疗的改善与HRNB患者的较长生存期有关[5，13，这表明在治疗途径的早期优化治疗策略可能具有特殊的价值。事实上，在一项回顾性病例系列研究中发现了令人鼓舞的结果，这些新诊断的HRNB患者同时接受了诱导化疗和迪努妥昔单抗(一种类似于迪努妥昔单抗的抗gd2抗体，已在美国被批准用于治疗HRNB [20.］．所有6例患者均耐受治疗，无明显毒性，完成诱导治疗，无疾病进展，并显示临床获益[20.］．此外，一项针对人源化抗gd2抗体hu14.18K322A的II期试验结果表明，将该抗gd2抗体加入新诊断HRNB患者的诱导化疗中，可显著改善早期反应，减少肿瘤体积，并获得令人鼓舞的2年EFS [21］．因此，早期使用迪努昔单抗治疗也可能是有益的，不仅对复发或难治性NB患者，如前所述，也对新诊断HRNB患者[22］．

我们在此报告我们在诱导后和手术前给三名HRNB患者使用一个周期的迪努昔单抗的经验，这些患者在诱导治疗后没有达到CR。虽然患者接受了不同的治疗方案，但所有患者在手术前都接受了至少一个周期的迪努昔单抗。这三种方案都改善了反应，导致完全缓解。早期使用免疫治疗还可改善术前肿瘤坏死和肿瘤标志物的标准化，这两种方法都有可能改善这些患者的OS和EFS。此外，在患者3中，诱导治疗后的早期疾病进展被二线化疗加迪努昔单抗成功治疗，提示迪努昔单抗有潜力用于克服副肿瘤事件。

尽管dinutuximab使用不同的方案，患者仅报告在第一疗程中轻度至中度疼痛，这与其已知的安全概况一致[9，并无其他副作用报道。因此，频繁使用迪努昔单抗不会导致副作用的增加。截至2021年4月，这三名儿童仍处于完全缓解状态，并受到密切跟踪。

总之，早期迪努昔单抗在诱导后立即化疗，或在病情进展时，在诱导期间联合二线化疗可能是一种很有希望的策略，以改善诱导化疗未达到CR的患者的反应，可能改善他们的OS和EFS。需要进一步研究评估早期迪努昔单抗在HRNB患者中的疗效和耐受性，包括诱导化疗与免疫治疗相结合，不仅与患者3耐受良好的伊立替康/替莫唑胺相结合，还需要使用更多的清髓药物。

数据可用性

支持本研究发现的数据可由通讯作者在合理的要求下提供。

同意

获得患者父母的知情同意。

的利益冲突

NS获得了EUSA Pharma公司的一名演讲者酬金。

致谢

该手稿的编辑支持是由mXm医疗通信的Katrin Male提供的。EUSA Pharma为编写本出版物提供了编辑支持。

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