不同于Covid-19暂时与Covid-19相关的多系统炎症综合征的展示

摘要

背景．2019年确定的一种新型冠状病毒导致严重急性呼吸窘迫综合征的大流行，具有重要的发病率和死亡率。最初，儿童似乎受到最小的影响，但有类似于（非典型）Kawasaki疾病或毒性休克综合征的病例，并且证据表明了临时与SARS-COV-2（PIMS-TS）相关的儿科炎症多系统综合征的并发症儿童多系统炎症综合征（MIS-C）。例演示。对两个病例进行了比较和讨论，显示了misc的不同表现、管理和发展。这些病例的提出，以提高认识和熟悉的儿科医生和急诊医生的不同临床表现的这一综合征。讨论。misc可能发生于多种临床表现。早期识别和治疗对取得有益的结果至关重要。

1.介绍

2019年12月，中国武汉发现一种新型冠状病毒引起的非典型肺炎，可能导致严重急性呼吸窘迫综合征。病毒在世界范围内迅速传播，成为全球性流行病。该病毒被世界卫生组织命名为“严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)”。这种疾病被称为“COVID-19”[1］.

在比利时，第一个案例于2020年2月被诊断出来。在接下来的几个月里，疾病过程中的更多信息变得更多。在儿童中，SARS-COV-2感染通常是无症状或轻度[2］.但是，更多的报告出现了类似于川崎病或毒性休克综合征的儿童的介绍[3.那4.］.该综合征已被命名为儿童多系统炎症综合征(misc)、儿童多系统炎症综合征、临时与SARS-CoV-2相关的儿童炎症多系统综合征(PIMS-TS)或儿童高炎症综合征[5.]并由CDC定义（见表1)和世界卫生组织(见下表2）[6.那7.］.

(1)年龄<21岁，表现为发热、实验室证明有炎症、有临床严重疾病需要住院，并涉及多系统(>2)器官(心脏、肾脏、呼吸、血液、胃肠、皮肤或神经)

（2）且尚未替代合理的诊断

(3)在出现症状前4周内，通过RT-PCR、血清学或抗原检测，当前或近期SARS-CoV-2感染或COVID-19暴露呈阳性

（1）儿童和青少年0-19岁，发烧> 3天

（2）和以下两项：

(i) Rash or bilateral nonpurulent conjunctivitis or mucocutaneous inflammation signs (oral, hands, or feet)

(ii)低血压或休克

(iii) Features of myocardial dysfunction, pericarditis, valvulitis, or coronary abnormalities (including ECHO findings or elevated troponin/NT-proBNP)

凝血功能障碍的证据(通过PT、PTT和d -二聚体升高)

(v) Acute gastrointestinal problems (diarrhoea, vomiting, or abdominal pain)

（3）和炎症的升高标志物，如ESR，C反应蛋白或ProCalcitonin

(4)无其他明显的微生物引起炎症，包括细菌性脓毒症和葡萄球菌或链球菌休克综合征

（5）和Covid-19的证据（RT-PCR、抗原检测或血清学阳性)或可能与COVID-19患者接触

在我们的三级教学医院，我们发现了两例misc病例，值得与更广泛的儿科社区进行比较、讨论和分享，以优化misc的早期识别和管理。

两例患者均给予知情同意，并获得伦理委员会批准。

2.案例报告1

第一个案例涉及一个15岁的男孩，已知具有腹膜透析治疗的特发性末期肾病（ESKD）。他没有心脏功能障碍的历史。他于3月6日被录取^TH.2020年，对于被推迟的死者肾移植，由于发烧3天而被推迟。他抱怨疲劳，头痛和食欲丧失。在表格中注意到入院和成像结果的特征和实验室发现3.．在入院当天，SARS-CoV-2 PCR阳性证实了COVID-19。由于在家里无法采取隔离措施，他住院了10天。他仍然缺乏症状，并接受支持护理与解热除了他通常的治疗肾衰竭。10天后，他出院回家了。


	情况1		案例2.

特征
性别	男性		女性
年龄（年）	15.		14.
	1^英石入学	2^nd入学
重量（kg）	60	67	50
BMI（kg / m²）	19.59	21.88	34.72

迹象和症状
发烧	是的	不	是的
咳嗽、呼吸困难	是的	是的	是的
喉咙痛	不	不	是的
胃口下降	不	是的	是的
恶心、呕吐	不	不	不
腹泻	不	不	是的
乏力	是的	是的	是的
头疼	是的	不	是的
皮疹	是的	不	是的
去饱和<92％	不	是的	是的
浮肿	不	是的	是的

PICU推荐
推荐的原因	针对新生儿重症监护室医生没有儿童重症监护室医生推荐	呼吸恶化	呼吸窘迫和过度水肿具有早期震惊的迹象
器官支持	没有一个	聂	通过鼻腔套管的氧气疗法
药理治疗	没有一个	加压素，抗生素，利尿剂，吗啡	抗生素，解热，利尿剂，静脉注射免疫球蛋白
洛杉矶在医院	10.	28.	23.
针对新生儿重症监护室医生洛在儿童重症监护室医生	0.	7.	10.

成像结果
胸部x光片	普通的	两国合并	合并左上叶
胸部CT.	不	两国合并	心包炎和双边整合
心脏超声检查	不	（i）扩张左心室，喷射馏分30-35％。 (ii)舒张功能障碍1级 (iii)右心室正常（iv）扩张左心房 (v) MI 2/4, TI 1/4，肺干扩张 (vi)心包积液(5mm)，无血流动力学影响	（i）心包炎，心包积液15毫米，没有血流动作后果
心电图	普通的	前壁负t波伴qt段延长(534 ms)	左前心内t波变平的周边低电压

实验室结果	（i）淋巴结（929 /mm³） (2)血小板减少症(116.000 /毫米³) （iii）CRP 30 mg / L（最大） (iv)白蛋白31 g/L （v）正常的肝酶	(我)不淋巴球减少症/白血球减少症 (ii)无血小板减少或血小板增多贫血:血红蛋白7.3 g/dL (iv) CRP 56.6 mg/L （v）白蛋白26克/升（vi）正常的肝酶 (七)心肌酶: (a) NT-proBNP 155919.0 ng/L 心脏肌钙蛋白(b)T.0.314µg / L (viii) d -二聚体6943 ng/ml (ix)纤维蛋白原482 mg/dL	(我)淋巴细胞减少(267 / mm³) (2)血小板增多(808.000 /毫米³) （iii）血红蛋白7.6 g / dl (iv) CRP 304.3 mg/L(最大值) （v）白蛋白24克/升 (vi)心肌酶: (a) NT-proBNP 3228.0 ng/L (b)心肌肌钙蛋白0.01 mcg/L (vii) d -二聚体3584 ng/ml (viii)纤维蛋白原322 mg/dL

微生物学的结果	(i)鼻咽拭子:PCR SARS-CoV-2阳性	(i)鼻咽拭子:PCR SARS-CoV-2阴性 (ii)心脏活检:PCR SARS-CoV-2阴性（iii）SARS-COV-2 IgG ELISA阳性（54.30 AE / mL）	(i)鼻咽拭子:PCR SARS-CoV-2阴性(2次) （ii）SARS-COV-2 IgG ELISA阳性（41.30 AE / mL）

出院后二十三天，由于呼吸困难（Nyha等级III），Orthopnea和Hemoptysis，他被提缩。实验室发现和成像结果如表所示3.．因怀疑肺泡出血，于入院次日行支气管镜检查。反复支气管肺泡灌洗排除肺泡出血。下呼吸道标本SARS-CoV-2 PCR检测阴性。因支气管镜检查后进行性需氧，超声心动图显示心肌功能严重障碍，转入重症监护病房进行监护，行无创通气治疗，临床恢复迅速。可停止NIV，高流量鼻插管补氧至住院第4天。进行心肌内膜活检，但心肌内膜PCR和组织病理学分析均未提示为SARS-CoV-2心肌炎。第8天心脏MRI显示左心室扩张，射血分数降低30-35%。冠状动脉造影显示冠状动脉解剖正常。

在进行心衰滴定治疗时，他需要从第9天到第12天再次住院，因为复发的心脏失代偿发作需要通过通过腹膜透析增加超滤来管理。

在第18天和第20天之间，他开发出低度发烧（最大体温为38.7°C腋生）。C-反应蛋白质低，不存在淋巴细胞症。由于怀疑肺炎，经过经验开始，共同氨杂志。所有培养物（血液，痰，腹膜液和尿液）产生阴性。由于夜间缺氧血症，揭示了患有心力衰竭的Cheyne-Stokes ApneaS的多瘤创新。28天后，他已经准备好了新的出院。他仍处于医学随访，为他的末期肾脏病，缓慢恢复心力衰竭。

该患者是比利时儿科SARS-COV-2感染的第一种情况之一。回想起来，我们认为他是与欧洲SARS-COV-2感染有关的第一个MIS-C病例之一，具有病毒或炎症性心肌炎的迹象。那时，关于治疗与Covid-19感染相关的MIS-C几乎是知之甚少的，因此在入住期间没有施用免疫球蛋白或皮质素。

3.案例展示2

第二个病例是一名14岁的女孩，患有Lennox-Gastaut综合征，于4月28日入院^TH.， 2020年，在我院进行严重脑震荡后神经学观察。入院第二天，患者出现高热，起初对解热无反应，并出现干咳，全身不适。患者及其母亲在入院前大约一个月出现类似covid -19的症状;不幸的是，当时没有得到SARS-CoV-2的pcr检测证实。其他特征、化验结果和胸部x光检查结果见表3.．

癫痫活动增加，她需要治疗癫痫的药物。由于癫痫发作和吸入性肺炎的风险，静脉注射可阿莫昔拉夫是经验开始的。她的病情逐渐恶化，需要氧疗。由于持续发热和炎症参数上升，静脉抗生素治疗转向第三代头孢菌素。心脏超声、心电图、超声心动图以及胸部CT均显示心包炎征象(见表)3.）.

我们的患者不符合川崎病的标准，但表现为非典型川崎样休克综合征。进行静脉注射免疫球蛋白(IVIGs)试验。虽然所有培养物(血、脑脊液、尿、粪便和支气管吸入物)均无阳性，但仍继续使用抗生素10天。IVIG治疗后不久，患者临床明显好转，但中度发热持续，炎症参数迅速下降(如图所示)1）.氧疗法中断，所有水肿都消失了。鉴于临床和实验室改善归一化，似乎没有需要额外的皮质疗法。

在医院出院后，确认了SARS-COV-2血清学恢复了与Covid-19相关的MIS-C的阳性和诊断。她仍然在医疗后续随访，为她的癫痫症，但完全从PIMS-TS完全恢复。

4.讨论

儿童多系统炎症综合征(misc)是一个罕见的实体。在此次SARS-CoV-2全球大流行期间，出现了一些儿科病例，显示了此前未知的COVID-19并发症，符合典型或非典型川崎病、中毒性休克综合征和巨噬细胞活化综合征的标准[3.那8.那9.］.我们的病例满足了MIS-C的定义，如美国疾病控制中心（CDC）所述的定义[6.]或世界卫生组织(世卫组织)[7.］.

值得注意的是，这些新的发展案例通常比典型的川崎患者更老（青少年），他们通常比六岁更年轻。

将本研究中的两个病例与文献中描述的其他病例进行比较，我们注意到misc多见于以下特征的患者:青少年、非洲裔、BMI >25 kg/m²[3.那8.那10.］.我们的案例完全符合这些特点。两例都是非洲裔青少年;患者1的BMI正常，而患者2的BMI高于95^TH.百分位数。虽然我们的两个患者的基本特征类似，但临床介绍的变化：患者1患有呼吸窘迫和心力衰竭，而患者2呈现出类似于毒性休克综合征的症状。在文献中，描述了各种各样的临床表现，尽管它们具有相同的底层实体[3.那8.］.发病机制尚不完全清楚。

misc的早期识别对于一个有利的结果是至关重要的，但由于初始临床表现的多样性和解释附加调查的困难，识别是复杂的。在COVID-19大流行期间，应高度怀疑每一个出现败血症或血管炎症状的儿童。在这些儿童中，需要进行进一步调查以确认感染SARS-CoV-2;然而，它们并不总是敏感的:对SARS-CoV-2的敏感性仅为71-98%，PCR阴性并不排除SARS-CoV-2感染[3.那9.那11.］.第2例患者两次PCR阴性，但经血清学确诊。该患者在入院前几周确实有可能暴露于COVID-19。如文献所述，misc可发生在COVID-19的急性期，但也可作为炎症后综合征[12.］.虽然成年人急性Covid-19中的胸部CT非常敏感[13.]， misc患儿胸部影像学可正常[8.那10.］.尽管心脏超声并不总是显示异常，但密切的心脏监测是必要的[8.那10.］.应对每一个怀疑misc的儿童进行心肌酶的血液取样[4.］.这通常显示D-二聚体，NT-proPNP，肌钙蛋白和纤维蛋白原的升高，如在我们的第一种情况下（第二种情况下的纤维蛋白原在疾病的急性期内未测试）[14.］.这些实验室结果在典型川崎并不常见，这有助于指导诊断。

在处理MIS-C时，许多方法是期望的，因为所有器官系统都可以涉及并且在文献中描述了相关的发病率和死亡率[3.那8.］.

抗生素治疗通常是由于临床相似性与毒性休克综合征和败血症和高炎症参数相似。本研究中的两名患者在败血症方案的抗生素中经验上开始，但在这两种情况下，所有培养物都会产生阴性。因此，如果怀疑MIS-C，如果培养物在48小时后保持阴性，则可以早期停止抗生素。

在misc中，立即静脉注射免疫球蛋白治疗与有益的结果相关。在我们的病例中，患者2单独使用IVIG表现出迅速的改善。病例1除支持性治疗外未接受任何治疗。我们只能推测，额外的治疗可能改善了他的病程和住院时间。在其他病例报告中建议的治疗方法包括静脉注射免疫球蛋白或皮质激素[3.那12.］.在一个病例报告中，患者接受IL-6受体拮抗剂tocilizumab治疗[10.］.2020年4月发表的一项研究显示，与急性呼吸窘迫综合征相关的COVID-19肺炎患者使用托西珠单抗后，临床有显著改善[9.］.

我们相信，在这类儿童中共享这些特征将提高更广泛的儿科社区对misc的认识，并可能有助于优化对这种新综合征的早期识别和管理。

缩写

BMI：	体重指数
CDC：	疾病控制中心(美国)
COVID-19:	冠状病毒disease-19
CRP：	C-反应蛋白
CT：	电脑断层扫描
心电图：	心电图
ESKD:	末期肾病
丙种球蛋白:	静脉注射免疫球蛋白
MIS-C：	儿童多系统炎症综合征
核磁共振成像:	磁共振成像
新和合本:	无创通气
中位数水平以上病人:	n端脑利钠肽前体
聚合酶链反应:	聚合酶链反应
PIMS-TS：	小儿炎症多系统综合征暂时与SARS-COV-2相关联
SARS-CoV-2：	严重急性呼吸综合征冠状病毒2型。

数据可用性

本研究中产生或分析的所有数据均包含在本文中。只要向通讯作者提出简单的要求，就可以获得额外的数据。所有作者确认，他们可以完全访问研究中的所有数据，他们可以对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

伦理批准

该研究获得了布鲁塞尔Ziekenhuis大学伦理委员会的伦理批准(O.G. 016)(参考号B143203200000140)。

所有参与者的法律监护人都提供了关于数据和出版物的书面知情同意书。

信息披露

手稿的担保人gerrant van Berlaer确认，手稿是对所报道的研究的诚实、准确和透明的描述，研究的任何重要方面都没有被遗漏。该研究的作者是在比利时布鲁塞尔的齐肯惠斯大学(Universitair Ziekenhuis Brussels)工作的一部分。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

博士。Krikilion J.和Nuyttens L.在这项工作中同样贡献。GVB，JK和LN构思和设计了这项研究。GVB，JK，LN，KF，SD，RM和DDW是主要调查员。GVB，JK，LN，KF，SD，RM和DDW分析了数据。JK，LN和GVB写了这篇论文。GVB，JK，LN，KF，SD，RM和DDW更正了最终文本。所有作者阅读并认可的终稿。

参考文献

世界卫生组织,冠状病毒，世界卫生组织，2020年，https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019．
N. Parri，M. Lenge和D.Buonsenso，“Covid-19在意大利小儿急诊部门的儿童”，新英格兰医学杂志，卷。383，没有。2，文章ID NEJMC2007617，p。187,2020。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
S.里普哈根，X.戈麦斯，C.冈萨雷斯马丁内斯，N.威尔金森和P. THEOCHARIS“期间COVID-19流行高炎症休克于儿童，”《柳叶刀》，卷。395，没有。10237，pp。1607-1608,2020。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
皇家儿科和儿童健康学院，指导意见：儿科多系统炎症综合征在于与Covid-19相关联，皇家儿科和儿童健康学院，伦敦，英国，2020，https://www.rcpch.ac.uk/sites/default/files/2020-05/covid-19-paediatric-multisystem-inflammatory_syndrome-20200501.pdf.．
世界卫生组织,与COVID-19相关的儿童和青少年多系统炎症综合征[科学简报]，世界卫生组织，日内瓦，瑞士，2020年，https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19．
疾病预防控制中心，儿童多系统炎症综合征的医疗保健提供者的信息（MIS-C），美国疾病控制与预防中心，亚特兰大，美国，2020，https://www.cdc.gov/mis-c/hcp/．
世界卫生组织（世卫组织），COVID-19儿童和青少年多系统炎症综合征，世界卫生组织，日内瓦，瑞士，2020年，https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19．
F. Licciardi，G. Pruccoli，M. Denina等，“SARS-COV-2诱导的Kawasaki样高素质综合征：儿童的新型Covid表型，”儿科，卷。146，没有。2，物品ID E20201711,2020。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
P. Toniati, S. Piva, M. Cattalini等，“Tocilizumab用于治疗伴有高炎症综合征的严重COVID-19肺炎和急性呼吸衰竭:意大利布雷西亚100例患者的单中心研究，”自身免疫的评论第19卷第2期7、Article ID 102568, 2020。视图:谷歌学术搜索
S. Balasubramanian，T.M.Nagendran，B.Ramachandran和A. V. Ramanan，在一个Covid-19的孩子中的超炎症综合征成功与静脉内免疫球蛋白和Tocolizumab治疗，“印度儿科，卷。57，没有。7，pp。681-683,2020。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
J. Watson，P. F Witing和J. E Brush，“解释Covid-19测试结果”，BMJ（临床研究编辑）， vol. 369, p. m1808, 2020。视图:谷歌学术搜索
T. Hennon，M. D. Penque，R. Abdul-Aziz等，“Covid-19儿童相关的多洋组织炎症综合征（MIS-C）指导方针;纽约西方的方法，“儿科心脏病学进展，第57卷，第101232条，2020。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
“冠状病毒病(COVID-19)的胸部CT表现与感染持续时间的关系”，A. Bernheim, X. Mei, M. Huang等，“冠状病毒病(COVID-19)的胸部CT表现与感染持续时间的关系”，放射学，卷。295，没有。3，PP。200463-200691,2020。视图:出版商网站|谷歌学术搜索
B. M. Henry，S.W. Benoit，M.H. S. de Oliveira等，“患有轻度和严重的冠状病毒疾病儿童的实验室异常（Covid-19）：汇总分析和审查，”临床生物化学，第81卷，第1页，2020。视图:出版商网站|谷歌学术搜索

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