巴林的DeSanto-Shinawi综合征一例新突变

摘要

DeSanto-Shinawi综合征是一种罕见的遗传疾病，由功能缺失突变引起WAC。它的特点是畸形特征、智力残疾和行为异常。在这个病例报告中，我们描述了一个患者的临床特征和基因型与一个新的突变1346C > a在WAC．这个病人的畸形特征包括前额突出，鼻尖球状，大舌，深陷的眼睛和颧骨发育不全。该患者还表现出智力残疾和行为异常的迹象，如夜惊。这些发现与之前的报道一致。在这里，我们报告了癫痫和复发性皮肤感染的新发现，这在以前的研究中没有报道。

1.背景

DeSanto-Shinawi综合征(DESSH, OMIM 616708)是一种常染色体显性遗传疾病，由失功能突变引起WAC其特征是大量畸形特征，如宽阔的前额、球形鼻尖、后旋转的耳朵、深陷的眼睛、短头畸形以及行为异常和智力残疾[1- - - - - -4]．已经报告了20例DESSH病例，所有病例都被确认为在WAC基因[4- - - - - -7].另外有四个人WAC也有关于新发突变的报道，但不像以前报道的20例病例那样具有全面的物理发现[8，9]．据报道，其中一个在WAC［9]．这使患者总数达到24人，其中20人具有完整的频谱，4人没有完整的频谱。

WAC该基因被定位在10p12.1区域。该基因的蛋白产物是一个包含WW结构域的适配器蛋白，在多个生物过程中作为转录调控因子发挥着重要作用。这些生物过程包括自噬、高尔基体改革和细胞周期检查点[10- - - - - -14]．

在这里，我们报告了一个38个月的病人谁提出了在巴林Salmaniya医疗综合医院的新突变与desesh。这种疾病的全部表型谱尚未确定，因此将我们患者的发现与早期报道的突变病例的发现进行比较WAC将进一步描述这种情况的表型和基因型谱。

2.个案介绍

先证者是一名38个月大的男性，他在巴林王国的Salmaniya医疗中心就诊。他在怀孕39周时出生，曾是叙利亚血统的近亲父母。父亲(38岁)和母亲(35岁)没有任何遗传或慢性疾病。这对父母有三个女儿，分别为11岁、10岁和6岁，她们都很健康。先证者是正常阴道分娩的产物。在怀孕期间和分娩期间均无并发症。他出生时的阿普加评分在1分钟为9分，5分钟为10分^th百分位），长度为53 厘米（54^th头围34 cm (6^th百分位)。

他因下呼吸道感染入院4次:肺炎2次，细支气管炎1次，支气管炎1次。他还有10例临床记录在案的上呼吸道感染，在家中自行消退。它们与中耳炎和结膜炎有关。这位病人曾因皮肤脓肿接受过一次抗生素治疗。他还接受了皮疹，脓疱病和念珠菌性口腔炎的治疗。这些感染均为临床记录，无微生物学或放射学记录。先证者在1个月和3个月时有两次临床记录的全身性强直阵挛发作，在7个月时有一次无记录的全身性强直阵挛发作。他在7个月大时因反复发作而接受脑电图检查。脑电图未见异常。该手术是在患者没有服用抗癫痫药物的情况下进行的。 There was no special reference to status epilepticus during sleep when the EEG was performed.

先证者在一岁时发现发育迟缓。36个月大的时候，他只会说自己的名字和几个两个单词的句子。他的大肌肉运动发育也延迟了，15个月时开始爬行，26个月时开始走路，30个月时开始跑步，36个月时开始爬楼梯。先证者的精细运动技能发展也被推迟了，他在24个月大的时候形成了钳式抓握。至于他的社交能力，他在32个月大的时候就开始挥手了。

先证者在三个月大之前接受母乳喂养和配方奶喂养，然后在26个月大之前改用配方奶喂养。在26个月大的时候，他开始有规律的饮食。先证者目前饮食正常，没有已知的食物过敏，从未出现喂养问题。先证者在24个月之前每周排便一次或两次，从那时起，他每天排便一次或两次。

先证者表现出行为异常。他表现出每天的夜惊，在24个月大时逐渐停止。先证者的家庭成员注意到多动，但在精神病学评估中没有发现有临床意义。

32个月体检时，身高95公分(10公分)^th体重14.0 kg (50^th百分位)。先证者的畸形特征如下:前额突出，耳后旋，鼻梁低，鼻尖球状，颧部发育不全，眼深陷，舌大，上唇突出，人中平(图)1)、和短手指（图2）.

(一)

(b)

(c)

(d)

(一)

(b)

(c)

(d)

在11个月大时进行大脑多平面多序列磁共振成像(MRI)，显示髓鞘正常和进行性，但胼胝体体积轻度减少(图)3.）.当患者生命的第二年髓鞘形成更加完整时，没有进行重复的MRI评估。

他在36个月大时也评估了复发感染，实验室调查显示:全血细胞计数、肝功能测试、肾功能测试和完全代谢指标均在正常范围内;免疫球蛋白A为1.28 g/L(正常0.30 ~ 1.3 g/L);免疫球蛋白G, 10.3 G /L(正常3.1-15.8 G /L);免疫球蛋白M, 1.14 g/L(正常0.50 ~ 2.20)。

先证者在33个月大时进行耳鼻喉科评估，未发现任何异常。他最初被评估为Beckwith-Wiedemann综合征，因为他有突出的大舌;因此，我们对11p15.5进行了甲基化和缺失/重复分析。检测显示DMR1 (H19)的甲基化模式正常，并观察到DMR2 (KCNQ1OT1)印迹区域。11p15区域无缺失或重复。

3.基因分析

我们对患者及其父母外周血的DNA进行了全外显子组测序(WES)。基因分析由德国Centogene实验室进行。将在患者身上发现的变异与在父母身上发现的变异进行比较。然后，桑格测序证实了研究结果。WES发现一个杂合子的新突变WAC* .(NM_016628.4: C .1346 C > A) p.4）.此外，在癫痫和低张力面板下没有发现已知的突变。父母双方的检测结果均为阴性。因此，这被确认为一个新生突变。这种突变在第10外显子中产生了一个过早终止密码子。桑格测序证实了这种突变。

4.讨论

在这里，我们报告了一例由新杂合突变(NM_016628.4: c.1346C > a) p.(Ser449∗)在WAC．该患者的表型与早期病例中报告的患者表型非常相似。患者最重要的临床特征为:前额突出、鼻梁低、鼻尖球状、颧骨发育不全、眼深陷、舌大、人中平(表)1)、夜惊、智力残疾、癫痫和反复呼吸道感染。在之前的五名患者中发现了癫痫，其中两名患者患有与睡眠中癫痫持续状态（ESES）相关的脑病。反复皮肤感染是一项新发现，以前没有报道过。


	DeSanto等人，2015年	Lugtenberg等人，2016年	Uehara等人，2018年	Vanegas等人，2018年	张等人，2019年	莱纳迪等人，2020年	这个报告

性	5楼1米	6英尺，4米	3米	米	F	1层，2米	米
年龄	-11 - 1.3 y / o	-22 - 1.5 y / o	3-22 y / o	4 y / o	5.8 y / o	7-17是/否	3.2 y / o
正常的产期	2/6	6／10	3／3	+	+	2/3	+
身体发育延迟	2/6	3/10	2/3	+	−	2/3	+
CC尺寸异常	N.R。	2／10	1/3	+	−	2/3	+

发展
智力残疾	3／6	8/10	3／3	+	+	2/3	+
语言迟缓	6／6	9/10	3／3	+	+	3／3	+
运动发育迟缓	6／6	9/10	3／3	+	+	3／3	+

行为问题
自闭症特征	1/6	4／9	0/3	−	N.R。	2/3	−
过度活跃	3／6	4/10	0/3	+	N.R。	1/3	−
焦虑	3／6	3/10	1/3	+	N.R。	1/3	−
睡眠障碍	2/6	6／10	0/3	-	+	2/3	+
思维定势	1/6	N.R。	0/3	-	N.R。	2/3	−

神经系统
张力过低	6／6	7/9	0/3	+	+	2/3	+
癫痫发作	2/6	1/9	0/3	−	+(焦点)	1/3	+
癫痫	1/6	1/9	0/3	−	+	1/3(焦点)	+

眼
愿景	2/6	5/10	1/3	−	N.R。	1/3	−
斜视	3／6	3/10	1/3	−	N.R。	1/3	−

先天性畸形
面部形状Dysmorphology	N.R。	5/10	2/3	−	+	1/3	+
突出的额头	6／6	10／10	1/3	+	+	1/3	+
球茎鼻尖	5／6	N.R。	3／3	+	+	2/3	+
长或向下倾斜的睑裂	1/6	5/10	3／3	−	−	1/3	+
连眉	3／6	2／10	1/3	+	+	1/3	-
深套的眼睛	2/6	5/10	0/3	+	+	2/3	+
丰满的嘴唇——想想上嘴唇	3／6	N.R。	1/3	-	−	0/3	+
低矮的耳朵	3／6	N.R。	1/3	+	−	0/3	−
多毛症/ Hypertricosis	2/6	1／10	1/3	+	−	1/3	+
数字异常	1/6	7/7(3天然橡胶)	3／3	+	N.R	1/3	+
后方转动耳朵	3／6	10／10	N.R。	+	−	N.R。	+
耳前窝	1/6	N.R。	1/3	−	−	N.R。	−
下鼻梁	6／6	N.R。	N.R。	+	+	N.R。	+
颧骨的发育不全	1/6	N.R。	N.R。	+	+	N.R。	+
距离过远	2/6	10／10	N.R。	+	+	N.R。	−
巨舌	N.R。	10／10	N.R。	+	N.R。	N.R。	+

其他
喂养困难	4／6	4/10	0/3	+	N.R。	1/3	−
便秘	5／6	N.R。	1/3	−	N.R。	1/3	+
频繁的感染	N.R。	6/8(2天然橡胶)	0/3	+	N.R。	0/3	+
呼吸道感染	N.R。	6/8(2天然橡胶)	N.R。	+	N.R。	0/3	+
皮肤感染	N.R。	N.R。	N.R。	N.R。	N.R。	0/3	+
低丙球蛋白血症	N.R。	N.R。	N.R。	+	N.R。	N.R。	−
听力异常	2/6	0/2(8天然橡胶)	0/3	+	N.R。	0/3	−
脑电图异常	0／2	0/1(9天然橡胶)	N.R。	N.R。	+	1/3	−
MRI异常	1/6	4／9	N.R。	−	−	0/3	+

WAC是参与这种疾病的基因的蛋白质产物，在基因转录、微管发育、自噬和高尔基体功能中起着至关重要的作用[6，11]除了这些功能外，WAC还在病原体识别和抗原呈递中发挥作用。因此，Vanegas等人提出了一个有趣的假设，即WAC他们报告的病例中出现单倍体不足、反复感染和低丙种球蛋白血症[4]．我们报告的病人治疗多重呼吸道和皮肤感染，这需要免疫检查，但结果是正常的。

Lungtenberg报告的一位患者出现癫痫，但这位患者也有新生症状MIB1突变。该患者有更严重的表型，有严重的智力残疾、癫痫和言语障碍。伦滕伯格假设突变发生在MIB1不太可能是一个潜在的改变因素而这个病人可能是表型谱的严重一端，由什么引起的WAChaploinsufficiency [6]。我们报告的患者没有携带另一个突变，但有三次癫痫发作。这与伦滕伯格提出的假设一致。莱昂纳多也报告了癫痫，患者出现了ESES。张在一篇仅以中文发表的论文中也报告了这一情况[8]．

ESES是一种罕见的癫痫综合征，发病于儿童时期。在非快速眼动睡眠中表现为癫痫、认知衰退和癫痫样活动。观察到的脑电图模式为近连续弥漫性或双侧尖波放电(1.5-3 Hz) [15]这种现象背后的原因尚不清楚，但据推测，这些发现是由于丘脑振荡回路异常过度激活所致，丘脑振荡回路是抑制性GABA能神经元和兴奋性谷氨酰胺能神经元之间的相互作用。因此，这种睡眠癫痫样放电可能会中断皮质神经传导可能导致智力残疾的信息处理中心[16，17]．

脑电图检查未见异常。MRI显示胼胝体的体积有轻微的减少。这一发现在以前的任何病例中都没有报道过。由于胼胝体是由白质组成的，并且没有兴奋的神经元，所以它不能作为癫痫的焦点[18]该患者的癫痫可能是一个孤立的发现，或与更严重的癫痫表型有关WAChaploinsufficiency。

5.结论

本文的数据进一步描述了DeSanto-Shinawi综合征的表型和基因型谱。这位病人的癫痫症状表明WAC应包括在癫痫的遗传筛查中，正如Leonardi所建议的[9]．此外，ESES或癫痫伴随特征性畸形特征可能高度提示desh。

缩写

DESSH:	DeSanto-Shinawi综合症
人类:	人的网上孟德尔遗传
脑电图:	脑电图仪
核磁共振成像:	磁共振成像
es:	睡眠时癫痫的电状态。

数据可用性

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。

道德认同

所进行的所有手术都符合Salmaniya医疗中心规定的道德标准。发布病例报告不需要机构的伦理批准。

患者的父母同意发表病例和任何伴随图片，并获得书面同意。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

HA和AAA收集文件并修改手稿。MJ写的手稿。查斯搜寻了文献并修改了手稿。所有作者阅读并批准了最终的手稿。

致谢

作者感谢患者的父母参与并支持这项研究。

工具书类

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