一个16天大的婴儿与古典狄兰氏症候群的临床诊断

摘要

Cornelia-de-Lange综合征（CdLS）是一种罕见的综合征性遗传病，其特征是多发性先天性畸形伴上肢复位缺陷，同时伴有心脏、胃肠道和泌尿生殖系统缺陷。它是由染色质调节基因的遗传变异引起的，最常见的是黏着蛋白复合体。尽管分子遗传学检测被强烈推荐用于确诊，但在某些情况下，高昂的成本和不可用性是严重的挫折，可以使用临床标准。典型的颅面特征包括全身多毛、滑膜、微轴畸形、高度弓形的眉毛和长长的睫毛，以及身高和体重低于5^日百分。在本文中，我们提出了一个16天大的男婴在其中的CDL古典的临床诊断为的情况。

一。介绍

Cornelia-de-Lange综合征（CdLS）是一种罕见的遗传性多系统疾病，1916年由Brachmann报道，1933年由Cornelia-de-Lange进一步描述，因此又称为Brachmann-de-Lange综合征[1，2]。这种疾病的特点是身体，认知和行为功能，包括独特的面部美观，生长受限，认知障碍，行为问题，并肢畸形。其患病率是10,000估计范围从1到1 30 000个活产[1，3]。

该综合征与染色质调节基因的多种异常有关，染色质调节基因通常是黏着蛋白复合体的结构和调节基因[3，4]。CDLS的大多数病例的结果从头显性致病性变异，少数由X连锁致病性变异引起。基因突变NIPBL基因是黏着蛋白的调节基因之一，与50-60%的病例有关[1，五]。

颅面特征是该综合征的临床特征。最显著的特征是微轴畸形、过多的面部毛发、滑膜、高度弓形的眉毛、长而厚的睫毛、长中、薄上唇、嘴角凹陷、低耳垂。95%以上的患者出现生长受限，身高和体重通常低于5岁^日出生时和一生中的百分位数。智力残疾和上肢复位缺陷也很常见[3，6，7]. 可能存在先天性心脏病、膈疝和肠旋转不良，喂养困难是常见的管理问题[2，8]。

在大约四分之一的病例中，产前超声检查可以怀疑CdLS[3，五]. 提示性特征包括孕早期颈项透明性增加，孕中期母体血清PAPP-A水平低，宫内生长迟缓，上肢不对称畸形，先天性膈疝，先天性心脏缺陷，超声检查胎儿面部轮廓异常[9]。经典的CDL可怀疑和典型的表型在出生时承认，尽管这种疾病的温和频谱通常会漏检[7]。诊断和复发风险可以与分子遗传测试来证实[3]。然而，这些测试不是在一些资源有限的情况下广泛使用，并与显著的经济成本有关。在本文中，我们提出，突出经典的CDL的临床诊断的情况下。

2.病例报告

一名16日龄雄性提出由他的母亲到基层医疗诊所，位于危地马拉的农村地区，由于脐部发红的1天的历史。他是通过一个自发的正常阴道分娩两个nonconsanguineous父母足月出生，从32岁的女性（孕妇5，第5段），而不产前检查或超声波。Birth weight was 2267 g and length of 44 cm, both values below the 3^RD百分。头围和Apgar评分是未知的。即使母亲回忆，孩子花了几分钟的时间才能开始哭，没有检测到急性并发症，并且他们从医院24小时后出院。家族史显着的唇裂和腭裂在父亲的堂兄。

在报告时，体检显示温度为97.7°F（36.5°C），心率为140 bpm，呼吸频率为38/min，室温下脉搏血氧饱和度为80%，体重为2170 g（<3^RD百分位），长度44 cm（<3^RD百分位数），头围30 cm（<3^RD百分比，如图所示1）。颅面检查是值得注意的面部多余毛发，synophrys，长和弯弯的眉毛，长长的睫毛，增宽，郁闷，宽鼻梁，小朝天鼻，低套耳朵，长人中，上唇薄，小颌畸形，郁闷的角落口，和短颈部（图图2（a）和2（b）). 另外，病人被发现患有腭裂（图3)，远端紫绀，全身多毛（图4)，未愈合的肚脐，双侧隐睾（图五). 四肢的体格检查正常，没有上肢复位缺陷、先天性手畸形或任何其他主要或次要肢体异常的迹象。听诊显示左胸骨上缘有3/6的系统中杂音。注意到一种不对称的莫罗反射，抓握和抽吸反射较弱。

全血计数和基本代谢指标均在正常范围内。经胸超声心动图显示两个房间隔缺损，包括第一孔和第二孔。肾脏超音波显示正常。男性新生儿（46，XY）的核型也正常。患者临床诊断为典型CdLS。不幸的是，由于经济限制，危地马拉没有进一步的基因检测，也没有在国外进行。

三。讨论

CdLS的表型表现可以有很大的差异，并描述了该病的两个主要谱：典型CdLS和轻度CdLS。典型的CdLS表现为多发性颅面和骨骼异常、生长障碍、多器官异常和神经认知延迟。较温和的表现型保留了许多特征性的面部特征，但没有严重的认知和肢体或结构损伤[3，7]。

随着临床异质性，CDLS也呈现遗传异质性。在黏结络合物，环状染色质调节器的结构和调控基因多种异常，已被描述。黏结是姐妹染色单体凝聚力，染色体分离，基因组的完整性，端粒稳定性，和基因表达的调节[的重要调节器3，4]. 目前，已鉴定出5个CdLS致病基因。致病性变异体NIPBL基因已经在患者50-60％进行了描述，与突变引起截断缺陷（无义，在剪接位点的变化，和移码）与更严重的表型相关联。在致病变种SMC1A、SMC3、RAD21，和HDAC8基因占所有病例的5-10％，并有轻度至中度表型相关，对同样的错义变种NIPBL基因[4]。

其他染色质相关因子中的致病性变体与与CdLS重叠的疾病相关，导致CdLS样表型。这些基因包括BRD4，AFF4，ANKRD11，EP300，KMT2A，ARID1B，ARID1A，SMARCB1，SMARCA4，SMARCE1，ARID2，SOX11，和DPF2[4]。

CDLS的临床诊断标准是基于表型外观，并且包括身高和体重的5下方^日百分位数表示出生时和整个生命中的年龄、四肢畸形（主要在上肢）、先天性心脏缺陷、胃肠道畸形、膈疝、多毛症和滑膜。最常见的肢体异常影响上肢，包括微斜视、少指、斜趾和近端拇指[1，10]。

次要诊断标准包括颅面dysmorphisms：过量的面部毛发，microbrachycephaly，高度弯弯的眉毛，长和厚的睫毛，宽鼻梁，前倾鼻孔，长人中，薄上唇，口，小颌和低组的凹陷拐角耳朵 [7]. 上腭通常很高，可能有一个相关的腭裂，通常是粘膜下的。牙齿异常也有报道，如小而宽的牙齿。随着年龄的增长，面部特征趋于发展；面部变长，看起来更粗糙，下巴变得更方，看起来更骨质[11]。

即使患者CDLS 73.1％已被描述为与本肢畸形[10]，我们的病人没有出现。大约25-33%的CdLS患者存在先天性心脏缺陷。最常见的缺陷包括室间隔缺损或心房缺损，但也可能出现各种各样的病变。肺动脉狭窄、法洛四联症和左心发育不全综合征已被描述[6，8，11]. 隐睾发生在大约70%的男性中，57%的男性生殖器发育不良。肾脏异常，主要是膀胱输尿管反流，已报告为12%。因此，如果怀疑CdLS，建议进行早期的心脏和肾脏研究，以便建立早期诊断和治疗[3，6，7]。

病人通常在出生后被诊断；然而，CdLS可以被怀疑在子宫内通过以下发现的存在：对称宫内生长受限，在第一三个月颈部半透明，孕中期在低母体血清PAPP-A的水平，非对称上肢缺损，先天性膈疝，先天性心脏缺陷，并且在面部胎儿异常简介超声扫描[五，6，9]。

在出生时，这种综合征可以通过典型特征的出现而被怀疑。然而，由于广泛的临床表型变异，较轻的综合征往往会被忽视，直到生命的第一年[1]. 尽管我们的病人在出生时没有被识别，但他在初级保健机构的早期诊断导致了相关异常的识别，这将导致早期干预。

分子遗传学检测并不总是需要以明确诊断;但是，它可以帮助澄清复发风险。显然地从头病例可能是X连锁隐性遗传的结果，其中确认母亲的携带者地位是重要的，也可能是由于父母的生殖系嵌合体，这可能增加常染色体显性遗传疾病的复发风险。因此，了解致病性变异也可以通过增强扫描或羊膜穿刺术或绒毛取样进行有创性产前诊断。不利的一面是，基因检测的成本可能很高，并不总是可用的，因此临床诊断标准对于识别可能患有该综合征的个体至关重要。

CdLS的医疗和外科治疗的重点是预防潜在的可治疗并发症和优化发展潜力[6]. 根据并发症的严重程度和数量，与普通人群相比，预期寿命估计缩短10-20岁。最常见的死亡原因是呼吸系统和胃肠道疾病、未经治疗的心脏缺陷和癫痫[11]。

总之，CDLS可以用高度的临床表现怀疑而已，虽然分子遗传学检测，强烈推荐，它与显著的成本，并且不设置一些广泛使用的，像我们这样。因此，它是认识的临床表现，包括颅面特征，生长受限，并认知障碍，使早期诊断可以做出重要，并且可以进行干预。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

参考

1. K、 Cheung和J.Upton，“Cornelia de Lange综合征”该美容整形外科杂志卷。40，没有。12，第2501至2503年，2015年。查看位置：出版商网站|谷歌学者
2. D、 彼得，特恩彭尼和西恩埃拉尔：艾默里的医学遗传学元素，第十五。爱思唯尔有限公司，阿姆斯特丹，荷兰，2017年。
3. A. D.克莱恩，J. F.莫斯，A Selicorni等人，“诊断和狄兰氏症候群的管理：第一个国际共识声明”。遗传学自然评论，第19卷，第10期，第649-666页，2018年。查看位置：出版商网站|谷歌学者
4. P、 Sarogni，M.M.Pallotta和A.Musio，“Cornelia de Lange综合征：从分子诊断到治疗方法，”医学遗传学杂志，2019。查看位置：出版商网站|谷歌学者
5. L. Avagliano，G. P. Bulfamante和V.马萨，“狄兰氏症候群：诊断或不能在宫内诊断？”出生缺陷研究卷。109，没有。10，第771-777，2017。查看位置：出版商网站|谷歌学者
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7. M、 A.迪尔多夫，S.E.Noon和I.D.将军，德兰热综合征，华盛顿大学，西雅图，华盛顿州，美国。
8. A、 Ayerza Casas，B.Puisac Uriol，M.E.Teresa Rodrigo，M.Hernández Marcos，F.J.Ramos Fuentes，和J.Pie Juste，“兰格郡科尼莉亚市：心脏病防治中心，149例患者，”地中海卷。149，没有。7，第300-302，2017。查看位置：出版商网站|谷歌学者
9. D、 M.Clark，I.Sherer，M.A.Deardorff等人，“Cornelia de Lange综合征（CdLS）产前特征的识别：53例CdLS妊娠回顾，”美国医学遗传学杂志A辑，第158A卷，第8期，第1848–1856,2012页。查看位置：出版商网站|谷歌学者
10. 一、 Barisic，V.Tokic，M.Loane等人，《欧洲Cornelia-de-Lange综合征的描述流行病学》美国医学遗传学杂志A辑，第146A卷，第1期，第51-59页，2008年。查看位置：出版商网站|谷歌学者
11. M. I.博伊尔，C. Jespersgaard，K.Brøndum - 尼尔森，A.-M.Bisgaard和Z特纳，“狄兰氏症候群”临床遗传学，第88卷，第1期，第1-12页，2015年。查看位置：出版商网站|谷歌学者

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