筛选中央先天性血吸综合征的家族史的筛选儿童

摘要

先天性中枢逆向综合征（CCHS）是一种影响呼吸的自主神经疾病的罕见遗传障碍。它的特征在于呼吸功能不全，其对低氧血症和高血症的不敏感，特别是在睡眠期间导致持续呼吸暂停。我们在含有不同程度的表型临床表现的PHOX2B中遍布含有杂合25聚酰氨酸突变（PARMS）的两代人的四个人。据据报告的两个家庭成员被诊断为基于遗传检测的CCHS，因为他们的家族史获得。在包括母亲和三个后代的家庭中的遗传学研究揭示了与CCH的框架五个氨基酸PAPS的PHOX2B，除了全临床评估。所有受影响的人都有Hypercapnia与PCO血气分析的证据₂在32-70之间(平均值;61)。夜间多导睡眠图显示两个个体(一个后代和母亲)的潮汐末CO通气不足₂中位数的54。脑核磁共振成像显示脑干没有异常。所有患者的超声心动图均未见肺心病的迹象。对所有4名患者进行了神经心理测试;2名患者(母亲和1个子女)结果正常，而另外2个子女在神经心理测试上表现出一定的缺陷。本系列病例强调了筛查确诊的CCHS患者的一级亲属以减少与长期通气障碍相关的并发症的重要性。它还建议一些CCHS患者应该进行神经心理学评估，以评估继发于他们的CCHS的认知缺陷。

1.介绍

先天性中枢性低通气综合征(CCHS)也被称为翁丁诅咒，是一种常染色体显性遗传疾病，估计发病率为每20万活产1例。CCHS的特征是呼吸功能不全，非快速眼动(NREM)期间通气止血功能失调，导致肺泡低通气，以及在正常肺力学条件下动脉低氧血症。诊断CCHS时，没有原发性神经肌肉、代谢性、感染性、肺部或心脏疾病或脑干病变[1]。CCHS的疾病定义基因是配对的Homeobox 2b基因（phox2b）。PHOX2B中的突变对CCH负责。PHOX2B中的聚酰胺重复突变（PARMS）占CCHS病例的90％以上。大多数Parms被认为是出现的新创，约10%的突变主要遗传自无症状的亲本和体细胞嵌合体，很少遗传自患病亲本[2,3.]。

我们以不同的生物父亲与母亲和三个后代的家庭呈现出不同的phox2b的相同多卤氨氨酸重复突变，具有不同程度的渗透，富有症，以及从此，临床表现。我们突出了母亲家族和三个后代的表型和基因型表达中的不和谐，并筛查一级亲属的重要性，以鉴定没有明显症状的个体中的CCH。

2.方法

在一个有两个兄弟姐妹的家庭中发现CCHS促使对其他家庭成员进行CCHS评估。我们对所有家庭成员进行了基因检测以确诊CCHS。确诊为CCHS基因检测的个体进行了完整的临床评估。完整的临床评估包括在母亲和两个兄弟姐妹中使用标准方案进行的夜间多导睡眠图，由注册神经心理学家使用有效的标准化量表进行的神经心理评估，以及使用心电图和超声心动图进行的心脏学评估。

所有人(n = 4, age; range, 1–31 years) had PHOX2B sequence analysis carried out, which showed heterozygous p. Ala241 (25) polyalanine repeats, the Epworth Sleepiness Scale (ESS) score between 4 and 5, normal brain MRI, echocardiogram with no cor pulmonale, and full-scale intelligence quotient (FSIQ) and showed average intellectual functioning for proband’s brother (106) and proband’s mother (94), significant impairment in cognitive, language, and motor development (70) for proband’s sister, below average intellectual functioning (83) for proband, and a mean PCO₂(见表)1,图1)。

3.临床细节

先证者7岁，西班牙裔背景，妊娠39周通过正常阴道自然分娩出生，出生后有短暂呼吸暂停，需要有创机械通气一周。他被成功地断奶到房间空气没有复发的呼吸暂停事件在新生儿时期;然而，他再次入院的急性呼吸衰竭低氧血症和高碳酸血症，PCO₂max 68(表1,图1)，五周大时出现呼吸暂停，需要有创正压通气。感染性、代谢性、心脏、肺和脑干损伤疾病被排除。诊断时未行夜间多导睡眠图(NPSG);然而，在正压通气(SIMV压力控制;呼吸暂停低通气指数(AHI)为0 / h，经皮CO .为0 / h₂在30-40的范围内，对室内空气的平均基线氧饱和度为99%(表)1)。心电图显示QT间期明显延长。超声心动图显示最小三尖瓣反流，无右心室应变(表)1)。胸片未报告肺实质病理，磁共振成像(MRI)排除了脑干疾病(表)1)。PHOX2B序列分析显示杂合25多卤素重复突变，证实CCHS的诊断（表1)。放置气管造口管进行长期通气支持。他最终在一岁时在持续的夜间呼吸支持下断奶到室内呼吸。神经心理学测试显示智力机能低于平均水平。先证者符合注意力缺陷多动障碍的诊断标准(见表)1)。

先证者12个月大的同父异母妹妹在怀孕40周时通过正常阴道分娩出生。她出生后2天就出院了。她在生命的第7天因多次呼吸暂停和低氧血症和高碳酸血症的呼吸衰竭而再次入院，需要有创通气并最终放置气管造口以长期通气支持。传染病、心脏病、神经系统和原发性肺病因被排除。心电图未发现病理性心律异常。虽然血气显示高碳酸血症，但诊断时未进行NPSG;PCO₂max 70(表1,图1)。超声心动图显示了正常的心脏结构（表1)。MRI未见颅内或脑干病理。由于临床对患有CCHS的兄弟姐妹的CCHS高度怀疑，我们发送了PHOX2B基因分析。PHOX2B序列分析显示p. Ala24.1(25)多丙氨酸重复杂合子证实了CCHS的诊断(表)1)。该患者的神经心理测试显示其认知、语言和运动发育有明显障碍(表)1)。社会情绪和行为障碍的筛查结果为阴性。

兄弟姐妹患有CCHS的病例促使对其他家庭成员进行筛查，其中包括母亲和10岁的弟弟。除了常规筛查作为CCHS标准护理的一部分外，我们还纳入了询问CO症状的临床评估₂麻醉，自主神经失调，白天嗜睡，焦虑和抑郁。在其他家庭成员中没有自律失调的临床表现的证据。先证者10岁的同父异母弟弟在妊娠36周通过正常阴道分娩出生，有呼吸道合胞病毒感染时呼吸暂停的病史，但从肺部角度来看，其他情况并不显著。在10岁时进行PHOX2B分析，以筛查有CCHS家族史的人群。PHOX2B序列分析结果相同PHOX2B突变25个聚丙氨酸重复(表)1)。血气显示PCO₂58(表1,图1)。NPSG揭示了3.4 / HR的呼吸暂停缺氧（AHI），梗阻性AHI为3.4 / HR，中央AHI为0.2 / HR，REM仰卧AHI为0.2 / HR（表1)。End-tidal有限公司₂NREM睡眠平均为56，最大值为66，保持在50%以上，占总睡眠时间(TST)的79%。TST期间平均氧饱和度保持94%(表)1)。该科报告为4/24(表)1)。超声心动图显示小PDA，肺小，三尖瓣反流，无右心室张力。心电图上未发现病理性节律变异。脑部核磁共振成像显示没有脑干紊乱的迹象。未观察到眼科、神经或胃肠方面的问题。神经心理学测试显示智力功能完好，没有关注社会情感和行为功能(表)1)。

先证者的母亲在30岁时进行了PHOX2B序列分析。PHOX2B分析结果显示杂合p. Ala241(25)聚丙氨酸重复序列(表)1)。她报告说，早上醒来时头痛和疲劳。在撰写本文时，她没有接受心脏学、眼科和神经学检查。血液PCO₂观察到54个（表1,图1)。夜间多导睡眠图显示总睡眠效率为87%，总睡眠时间为400分钟，AHI指数为12.6/小时，记录的平均氧饱和度为94%₂在整个睡眠过程中，>平均为52托，60%的TST为50托。ESS得分报告为5/24(表)1)。母亲的神经心理测试结果显示智力功能完好(表)1)。

4.讨论

这个家庭展示了一部小说PHOX2Bp. Ala24.1(25)基因在两代四个人中具有高度可变外显率，范围从新生儿期的呼吸衰竭到后期睡眠时低通气的年龄。我们的研究强调了通过遗传分析筛选临床表现细微的父母和高危兄弟姐妹以鉴定PHOX2B致病变异的重要性。此外，鉴于CCHS的罕见性、临床表现的多样性和既往文献中医护人员经验的缺乏，本研究旨在提高对CCHS诊断、临床表现和远期预后的认识[4,5]。通过纳入与睡眠、神经认知功能和一般健康相关的问题，本研究强调了CCHS综合评估的重要性，包括NPSG、清醒时呼吸评估、超声心动图、动态心电图监测和筛查神经cristopies，以及神经心理学评估。我们的案例研究强调了通过筛查问题和相关病史以及基因检测来筛查无症状高危家庭成员的重要性。基因检测不应仅限于父母，而应扩展到所有有CCHS风险的家庭成员。如果没有进行筛查，先证者10岁的弟弟和母亲将不会被发现。

一个突变PHOX2B基因是诊断CCHS的必要条件。PHOX2B参与自主神经系统和呼吸控制神经元的调节。大多数(>90%)的PHOX2B突变是杂合的，形成一个框内三联体重复PARMs，其基因型为24-33个丙氨酸重复[6]。到目前为止，CCHS表型并未与任何程度的体细胞镶嵌有关，表明受影响的CCHS患者大多数Parms的种系源，这与我们的案例系列一致。de novo phox2b致病变异占CCH的大多数情况下，来自受影响的父母在受影响的父母中传播的CCH的大部分案例，在磷昔治患者的某种程度的果汁中，种系或体细胞体变异，或获得致病变异的较低机会。在母体后代的相同Phox2b突变的存在支持常染色体的遗传模式。我们的案例系列呈现了具有不同程度的渗透程度的相同的PHOX2B突变和可能次要的基因改性剂的发作时间[7,8]。

对CCHS患者的父母、子女和有风险的兄弟姐妹的评估取决于先证者中确定的致病变异。我们的研究强调了逐步筛选一个人的一级亲属的重要性[9- - - - - -11，产前检查和基因咨询，以作出知情的医疗和个人决定。如果child具有PARM或帧移位NPARM，则进行PHOX2B筛选测试(片段分析)。PHOX2B突变证实了CCHS。如未发现突变，则不建议进行进一步检测;然而，不能排除种系镶嵌现象。如果PHOX2B确定致病变种,有一个传送突变的风险怀孕和权证的产前测试风险是50%如果渊源者的父母影响,风险是50%或更低,如果渊源者的影响母公司为PHOX2镶嵌性致病变种,即使渊源者的父母不受影响,仍有风险由于镶嵌性渊源者的兄弟姐妹。一旦发现致病变异，就可以为有CCHS风险的个体提供遗传咨询，以做出知情的决定、产前检测和着床前基因诊断，并在怀孕前讨论自己和后代的未来结果。我们的神经心理学测试结果表明，认知缺陷可能与CCHS的医学严重程度有关。常规的神经心理测试可能是必要的，特别是对于病情较严重的患者。

总之，本系列病例强调了筛查患有CCHS的个体的危险家庭成员的重要性;因此，就CCHS的长期健康影响而言，可以向高危个体提供遗传咨询。本病例报告强调需要有效的工具来筛查患者家庭成员中与CCHS有关的特定睡眠、神经认知和一般健康问题。进一步的研究需要提供洞察力的适用性和结果筛选工具在临床实践。通过早期诊断和谨慎的通气管理，缺氧的后遗症和发病率应该被最小化，并改善长期的结果。

的利益冲突

作者声明，他们没有利益冲突。

参考文献

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