文摘
卵巢小细胞癌,hypercalcemic类型(SCCOHT)是一种罕见的SMARCA4-driven激进的年轻时代典型的恶性肿瘤与多种高钙血症有关。比较肿瘤/报告尚未报道的男性。39岁的男性心脏移植接受者(HTX 40个月之前)提供多个肝结节和hypercalcemic危机。血清甲状旁腺与荷尔蒙相关的蛋白质(PTHrp)显著升高(241 pg / ml;参考价值< 57)。肝活检显示低分化部分杆状的肿瘤表达pancytokeratin, CK20,和局部GATA3 SATB2, p63和SALL4。肿瘤细胞显示SMARCA4和SMARCA2的双重损失。他死于不可逆multiorgan失败一周后入学。据我们所知,这是第一个报告强调多种高钙血症与SMARCA4-deficient相关的罕见恶性肿瘤在男性。虽然immunophenotype建议移行细胞或上消化道起源,无法确定确切的原发肿瘤部位由于快速死亡的病人。 SMARCA4 immunohistochemistry should be included in the workup of neoplasms associated with hypercalcemia irrespective of gender and site.
1。介绍
开关蔗糖Non-Fermentable(瑞士/ SNF)复杂的是一个高度保守的大型复杂> 20功能密切相关的蛋白编码基因位于不同的染色体区域,但功能在一个高度协调的方式来调节染色质重塑的过程,因此严格调节基因的表达(1]。开始承认SMARCB1 / INI1(映射到染色体22 q)的司机积极几十年前小儿恶性杆状的肿瘤(2),瑞士的角色/ SNF复合物作为一个肿瘤抑制日益认可在多种肿瘤始发年龄范围宽不同解剖器官。瑞士/ SNF-related肿瘤显示不同的分化,但通常由杆状的细胞特性的统一,高度积极的临床病程早期疾病的传播,和频繁快速死亡3]。下面描述的角色SMARCB1 (INI1)在不同的肿瘤3),SMARCA4(缺失)19号染色体上p13.2最近越来越公认的主要或唯一分子司机事件SMARCB1-intact杆状的恶性肿瘤特别是包括绝大多数的小细胞癌的卵巢,hypercalcemic类型(SCCOHT) [4]。这种高度侵略性的恶性肿瘤主要影响女童和年轻女性(< 35年)较差的结果由于快速疾病传播和有限的有效疗法5]。据我们所知,SMARCA4-driven癌与多种血钙过多没有报告在一个男性。这是这本小说的案例研究的目的。
2。病历
39岁的白人男性重新与重要的血钙过多我们医院4.0更易/ l(参考范围2.1 - 2.7更易/ l)(图1)。在录取的时候,他的血清甲状旁腺与荷尔蒙相关的蛋白质(PTHrp)显著升高(241 pg / ml;参考价值< 57)。他说进步不舒服,全身无力,反复呕吐,右上腹部绞痛。四十个月以前,他经历了心脏移植的终末期心力衰竭由于膨胀的心肌病(DCM)大约五年。常规随访posttransplantation endomyocardial活检(EMB)表明没有证据表明移植排斥;最后例行EMB前一周他最近承认。在这个时候,经胸廓的超声心动图(TTE)显示一个几乎正常左和右心室功能的射血分数(EF) 50%,运转良好的心脏瓣膜,没有心包积液的证据。在最新的承认,血液分析显示高炎症参数:c反应蛋白(CRP)是164.7 mg / l(参考范围< 5 mg / l);原降钙素(PCT) 7 ng / ml(参考范围< 0.5 ng / ml)。 The liver function test showed elevated glutamate-oxalacetate-transaminase (GOT) of 98 U/l (reference range < 50 U/l) and bilirubin was 3.4 mg/dl (reference range < 1.1 mg/dl). Following thorough volume substitution and antibiotic therapy the patient’s health status improved temporarily. Abdominal ultrasonography demonstrated hepatomegaly with multiple liver nodules. Subsequently, computed tomography (CT scan of abdomen and thorax) confirmed disseminated heterogeneous liver lesions suspicious of metastases. In addition, multiple enlarged mediastinal, hilar, and para-aortic lymph nodes were interpreted as suspicious of metastases as well but there was no evidence of other intra-abdominal or intrathoracic primary tumor.
在接下来的几天里,病人的病情迅速恶化。血液滤过是必要的,以减少他的增加钙值和获得足够的尿间隙。抗生素政权是调整。然而,病人开发高发热(40摄氏度),CRP增加到190.3 mg / l, PCT 54.2 ng / ml,得754 U / l,胆红素11.4 mg / dl表明肝衰竭。超声心动图显示严重心室功能受损(EF降至10%)。尽管最大的跨学科的疗法,病人死于取代multiorgan失败。尸检没有执行。
3所示。材料和方法
活检标本在缓冲福尔马林固定和嵌入式的常规组织学检查。进行3 -免疫组织化学研究μ米部分从石蜡块使用完全自动化系统(“基准XT体系”,Ventana医疗系统公司,1910年创新公园开车,图森,亚利桑那州,美国)和以下抗体:pancytokeratin(克隆AE1 / AE3、1: 40岁Zytomed,柏林,德国)、波形蛋白(Dako V9, 1: 100年,汉堡,德国),CK7(克隆OV-TL, 1: 1000年,Biogenex), CK20(克隆Ks20.8, 1: 50, Dako), TTF-1(克隆8 g7g3/1, 1: 500稀释,Zytomed), CDX2(克隆CDX2 - 88, 1: 100年,Biogenex), HepPar-1(克隆OCH1E5 1: 200稀释、Dako斯特鲁普,丹麦),Arginase-1(克隆SP156,很多1426205,准备使用,电池品牌,Rocklin、钙、美国),Glypican-3(克隆1 g12, 1: 200年,Zytomed), SALL4(克隆6 e3,准备使用,电池品牌),法新社(多克隆,1:20,Dako), ERG(克隆EPR3864, prediluted /准备使用,Ventana医疗系统),PAX8(兔多克隆,1:50,电池品牌),GATA3(克隆预示- 823,1:1000年,DCS), p63(克隆SFI-6 1: 100年,DCS), Uroplakin II (Zytomed克隆AU1, 1: 10日),SATB2(克隆EPNCIR130A, 1: 200年,Abcam), MLH-1(克隆ES05, 1: 50;Dako)、MSH2 (prediluted克隆g2 - 19 - 1129;Ventana), SMARCB1 (INI1) (Zytomed MRQ-27, 1: 50), SMARCA2(多克隆抗体,1:100年,阿特拉斯抗体AB,斯德哥尔摩,瑞典),SMARCA4 (anti-BRG1抗体克隆EPNCIR111A 1: 100年,Abcam;英国剑桥),ARID1A(兔多克隆抗体,ab97995, 1: 100;根据制造商的指示Abcam)。
评估的染色结果瑞士/ SNF组件是最近描述(6];也就是说,只有可行的肿瘤组织的核(远离坏死区域)进行评估。作为控制、均匀的存在强大的核基质成纤维细胞的染色,炎症细胞,血管内皮细胞,或者在后台正常上皮细胞在肿瘤应税染色的先决条件。三个染色分数定义:完整的(强的肿瘤细胞染色背景类似于正常细胞),失去了(表明清白的肿瘤细胞核与强大的正常细胞染色),和减少(如果很弱,但仍在正常细胞明显而强烈的染色)。
4所示。结果
4.1。病理结果
组织学检查显示大的多边形组成的低分化肿瘤上皮细胞排列成坚实的巢穴,漫射床单,和偶尔lumen-like分化腺聚集(数字2(一个)和2 (b))。细胞核与泡状染色质和知名高档中央核仁(图2 (c))。淡嗜酸性胞浆,粒状,偶尔还会包含透明杆状的paranuclear夹杂物(图2 (c))。局灶性间质出血与肿瘤细胞的细长的模仿一个血管肿瘤(图2 (d))。
(一)
(b)
(c)
(d)
通过免疫组织化学,肿瘤细胞强烈和广泛地为波形蛋白阳性pancytokeratin (AE1 / AE3)(图3(一个)),但不利于HepPar-1(图3 (b))和CK7(图3 (b)插图)。其余标记上面列出的肿瘤细胞强烈CK20阳性(图3 (c))和一个变量(但主要焦点)的表达GATA3(图3 (d))、SATB2 p63和SALL4。所有其他标记(法新社、glypican-3 HepPar1, Arginase-1, PAX8, TTF1, ERG、Uroplakin II,等等)是负的。错配修复蛋白一种肿瘤细胞和MSH2都完好无损。这两个SMARCA4(图3 (e))和SMARCA2(图3 (f))在肿瘤细胞失去但强烈保留背景基质和内皮细胞。肝脏显示轻度脂肪变性;特别是,没有证据表明肝纤维化、肝硬化,或慢性肝炎。分子分析SMRACA4不能由于提供数量有限的组织执行。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
5。讨论
卵巢小细胞癌,hypercalcemic类型(SCCOHT)是一种罕见的极具攻击性的卵巢恶性肿瘤儿童和年轻女性(平均年龄:24岁)(7]。尽管大多数SCCOHT现在患者的症状和体征与底层的腹部或盆腔质量,血钙过多的罕见病例,临床特征。总的来说,多种的三分之二的患者的血钙过多被记录(7]。一些研究证明高甲状旁腺与荷尔蒙相关的蛋白质影响患者的血清作为血钙过多的发展可能的解释(7]。SCCOHT非常积极和一半的情况下已经传播到腹腔或其他器官的诊断。组织学检查古典或原型(未分化小蓝细胞,因此得名“小细胞癌”)和大细胞(杆状的)亚型识别(7]。据我们所知,hypercalcemic SMARCA4-deficient癌尚未报道的男性。因此目前的情况是小说在许多方面和特别。
首先,病人有原位心脏移植的历史(HTX)终端从膨胀的心肌病心力衰竭导致。类似于其他实体器官移植,HTX metachronous恶性肿瘤是复杂的不同类型和解剖网站。metachronous恶性肿瘤的速度在先前发表的系列心脏移植受者中变化很大从4%提高到46%,根据后续的程度和完整性8]。在我们中心,metachronous恶性肿瘤影响6%的病人,他们开发了33 HTX后152个月(平均77个月)。几项研究报告更激进的固体恶性肿瘤具有重要的意义,可能是由于潜在的免疫抑制(8]。据我们所知,这种情况下代表瑞士的第一份报告/ SNF-deficient恶性肿瘤在post-HTX设置。
第二,肿瘤与不明原因的血钙过多已解释临床上多种现象,导致结合肿瘤的发现上腹部症状。关于多种高钙血症的临床信息保证SMARCA4肿瘤组织化学染色(类似于SCCOHT),确实发现了这个肿瘤抑制肿瘤细胞的损失。PTHrp血清水平升高的病人可能是负责他的严重的多种高钙血症和显示相似的病理生理机制类似于SCCOHT [7]。因此,这种情况下代表案例索引指向罕见存在ovarian-analogue hypercalcemic SMARCA4-deficient癌的男性。然而当前情况下对应的所谓的大细胞(杆状的)变体SCCOHT [7]。值得注意的是,双SMARCA4和SMARCA2证实在这种情况下,作为进一步类比SCCOHT [9]。
第三,这种不同寻常的情况下面对一些症状可能归因于移植失败,但心肌活检获得病人的病情迅速恶化之前表明没有被拒绝。因此,病人的症状和病情急剧恶化临床归功于底层hypercalcemic危机。本课程是即使在例SCCOHT例外。
鉴别诊断的角度来看,淋巴增殖性疾病(PTLD)具有重要的意义10],eb病毒(EBV -)——具有重要关联的平滑肌肿瘤的肝11),和其他固体原发性或转移性恶性肿瘤在设置具有重要的意义8)是主要的考虑在临床方面在我们的案例中。他第一两种可能立即被排除在幻灯片的评估。关于第三点,目前尚不清楚在这种情况下,肿瘤起源于哪里。分化的肿瘤细胞缺乏任何特定的特性,因此可以肯定不是被归类为腺癌和鳞状细胞癌。immunoprofile是暗示胃肠道腺癌的起源(CK20阳性/ GATA3但消极和CK7 Uroplakin II)。观察到p63不特定的移行细胞癌的表达和被报道在瑞士/ SNF-deficient胃肠道癌(6]。此外,GATA3是表达的一个子集上消化道腺癌包括胆管癌(12]。此外,SMARCA4损失最近报道在5%的非小细胞肺癌13)以及罕见的未分化的纵隔恶性肿瘤(14),在未分化的情况下/杆状的癌的尿路15)和肾(16]。基于这些最近的观察,确定原发肿瘤部位在这样的设置是很大程度上依赖于临床检查包括全身成像(磁共振)和内镜调查。
总之,我们报道了第一例SMARCA4-deficient未分化癌呈现严重致命的血钙过多导致快速死亡的男性心脏移植手术。这罕见的演讲时应该牢记多种血钙过多记录和权证SMARCA4疣状(不分性别和肿瘤部位。
的利益冲突
作者没有利益冲突的披露或资金。