罕见的软组织肿瘤，伪装成甲状旁腺腺瘤，在博特-霍格-杜布综合征和多发性宫颈内分泌疾病患者

抽象

birt - hogh - dube (BHD)综合征是一种常染色体显性遗传疾病，表现为肾肿瘤、肺囊肿伴自发性气胸和皮肤错构瘤。我们报告一位67岁女性，患有多发性内分泌疾病和BHD综合征。2011年，因中毒性多结节性甲状腺肿(TMNG)和甲状旁腺增生，行甲状腺切除术及四腺甲状旁腺切除术。在冰冻切片上，在甲状旁腺旁发现一个肿瘤。经过检查，确定为成人横纹肌瘤。这是第一次在BHD患者中同时出现TMNG和甲状旁腺增生。此外，这是首例报道的BHD综合征患者的成人横纹肌瘤。成人横纹肌瘤无相关报道;然而，BHD综合征中突变的潜在定位与成人横纹肌瘤中17p染色体的易位可能存在联系。需要进一步的工作来更好地理解这种联系。

1.简介

Birt-Hogg-Dube (BHD)综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，在其临床表现上有广泛的差异。它是由肿瘤抑制基因滤泡蛋白(FLCN)的种系突变引起的[1]。该综合征首先由伯特等人描述。于1977年在参考良性皮肤肿瘤的黑社会[2，3]。这些皮肤肿瘤通常发生在面部和颈部，并且由fibrofolliculomas和trichodiscomas的，错构瘤取得了皮拉装置的外胚层和中胚层组分[高达4]。在错构瘤附近也可看到肩索瘤[五]。自第一次说明，其他临床症状已被添加到BHD综合征。肺囊肿（优选位于下叶和perimediastinal区域）和气胸通常是BHD综合征呈现症状（图1）6]。肾肿瘤(BHD综合征患者最重要的预后标志[4]）与肾嫌色细胞癌（RCC）占多数这些肿瘤[也可能发生7]。其他肾肿瘤，包括嗜酸细胞瘤和混合嗜酸嫌色的肿瘤，也很常见[8]。

虽然这些在BHD综合征目前公认的临床表现，其他潜在的协会已经在文献中提出的[2，3，9-11]。我们报告一个罕见的肿瘤，最初被认为是甲状旁腺腺瘤的BHD综合征患者的原发性甲状旁腺功能亢进和毒性多结节性甲状腺肿。

2.病例报告

我们报告一位67岁女性患者，有2次自发性气胸的病史，在电脑断层扫描中发现大量肺囊肿，并偶然发现甲状腺结节(图)1）。继生化评价，她被诊断为亚临床甲亢和高钙血症。Her thyroid stimulating hormone (TSH) was suppressed at 0.09 (0.45–4.50 mIU/mL), with normal levels of free T3 and T4. Her calcium was elevated at 10.6 mg/dL (8.4–10.2 mg/dL), as was her intact parathyroid hormone (PTH) at 191 pg/mL (9–73 pg/mL). She had a concomitant decrease in her phosphorus level to 2.3 mg/dL (2.5–4.9 mg/dL) and 25-hydroxy vitamin D to 9 ng/mL (30–74 ng/mL) and normal 24-hour urine calcium levels. Bone density scans demonstrated significant central and peripheral osteoporosis along with prior CT scans exhibiting evidence of asymptomatic nephrolithiasis. The combination of these laboratory values in addition to nuclear medicine thyroid uptake scan and cervical ultrasound led to the diagnosis of toxic multinodular goiter (TMNG) and primary hyperparathyroidism. Cervical ultrasonography suggested right superior parathyroid adenoma (Figure2）。

继内科和外科内分泌评估，无数类似的皮损及活检与fibrofolliculomas一致的调查。随后腹部影像会显示一个左心外生性肾传为她进行了机器人辅助腹腔镜肾部分切除术，并发现有肾嗜酸细胞瘤。该患者的病史也是在分别52和61岁切除腮腺2个嗜酸细胞瘤显著。伯特-霍格-杜贝综合征是由临床医生怀疑后来通过GeneDx器（Gaithersburg，MD）的正面为FLCN基因突变，特别IVS4-2> G与遗传测试证实，也被称为c.250-2 A>G。她有腮腺，甲状腺，副甲状腺，肾，或结肠肿瘤的家族史。

在2011年6月，对患者进行全甲状腺和甲状旁腺探索。Two hypercellular parathyroids and one intrathyroidal parathyroid were removed from the patient which brought her baseline parathyroid hormone (PTH) 302 pg/mL to 27 pg/mL (9–73 pg/mL). The left inferior gland was visualized and appeared normal. Nineteen months after removal of the parathyroids, the patient had a calcium level of 9.4 mg/dL (8.4–10.2 mg/dL) and a PTH of 12.5 pg/mL.

甲状腺的病理最终证实腺体结节性增生。不含C-细胞增生是通过H＆E或降钙素免疫组化染色观察。一个标为“右上甲状旁腺”甲状旁腺标本的是，被认为是在手术前后甲状旁腺腺瘤和冰冻切片的嗜酸细胞瘤的软组织的棕红色片段。It measured 1.1 × 0.2 × 0.2 cm and weighed 0.16 grams. Microscopically, the tumor contained large round to rhomboid-shaped cells with a low nuclear to cytoplasmic ratio and both central and eccentric nuclei. The cytoplasm demonstrated an eosinophilic and granular appearance with crystalline intracellular structures. Frequent vacuolation of the cytoplasm was also seen and no mitotic activity was identified. Scattered small skeletal muscle bundles were intertwined within the tumor (Figure3）。细胞过多的甲状旁腺的小片段被认为邻近肿瘤。差分诊断成立，其中包括嗜酸细胞瘤，横纹肌瘤，冬眠，或颗粒细胞瘤。

为了进一步工作了的情况下，应用免疫组织化学和特殊污渍。肿瘤细胞确实显示了某些S100弱散射染色，但均为阴性肌细胞，结蛋白，平滑肌肌动蛋白（SMA），甲状旁腺激素（PTH），甲状腺转录因子1（TTF-1）和甲状腺球蛋白。在H＆E，我们怀疑是高的肌源性肿瘤，即使肿瘤细胞为肌肉标志物免疫组化染色阴性，我们发现，在肿瘤交织良性骨骼肌也为染色阴性（注：在我们实验室那个时候，我们遇到了困难采购合适的染色与肌肉特异性免疫组化染色）。其结果是，这使我们少在很大程度上依赖于免疫组化染色确定诊断。磷钨酸 - 苏木精（PTAH）染色表明，看到的苏木细胞内的晶体结构和曙红染色（H＆E）中形成不良的条纹（图4(一)）。碘酸希夫（PAS）染色肿瘤细胞的细胞质中胞内突出显示小球（图图4（b））。

虽然肿瘤没有污点以及与肌肉标记免疫组织化学染色，所述PTAH和PAS污渍证实会在肌肉纤维中可见的典型染色模式。从肌肉其派生的确认，电子显微镜（EM）对福尔马林固定的组织试图评估肿瘤的超微结构。所述EM是成功的，表明了广泛的糖原量邻近并围绕其含有突出Z-带形成无组织的肌原纤维（图五）。线粒体少数还查明。该EM明确表明，肿瘤是来源于肌肉的和成人横纹肌瘤的最终诊断被渲染。

3.讨论

有几个有趣的点，从这个案例来推导。首先，尽管已经出现了BHD综合征的设定或者TMNG或甲状旁腺腺瘤独立报道，这是既TMNG的第一壳体和4-腺甲状旁腺增生在文献中报道在BHD综合征的设置[3，12-14]。BHD综合征报告的其他协会包括甲状腺髓样癌，甲状腺腺瘤，腮腺嗜酸细胞瘤，脂肪瘤，angiolipomas，肠息肉，结肠腺癌和神经组织肿瘤[2-4，10，11]。BHD综合征与这些肿瘤之间不存在因果关系已被证实[4]。我们的患者也出现腮腺嗜酸细胞瘤，在BHD综合征的情况下，其他三篇报道也有报道[10，15，16]。关于多发性甲状腺肿伴BHD综合征的报道仅有2篇[13，14]。这些条件与BHD综合征的联系的性质还不完全清楚。

第二，据我们所知，这个病例是第一个被诊断为BHD综合征的成人横纹肌瘤。横纹肌瘤是一种罕见的骨骼肌间质良性肿瘤，根据其位置和分化程度进行分类。一些横纹肌瘤在特定综合征中普遍存在，最重要的例子是结节性硬化症(TS)患者的心脏横纹肌瘤。TS是一种常染色体显性综合征，像BHD综合征一样，除了其他临床表现外，还表现为肾脏肿瘤(最常见的是血管平滑肌脂肪瘤)、肺囊肿和皮肤错构瘤。虽然TS和BHD明显是独特的综合征，但最近的文章表明，在BHD综合征中发生突变的FLCN蛋白和在TS综合征中发生突变的TSC蛋白都能激活mTOR通路的哺乳动物雷帕霉素复合物1 (mTORC1)靶点。mTORC1降低细胞自噬，其激活导致肿瘤风险增加，尤其是肾肿瘤[17-19]。

成人横纹肌瘤是分化良好的骨骼肌肉组成的罕见肿瘤的头部和颈部区域最常见的。他们尚未与TS综合征，BHD综合征，或其他任何综合征。正如前面提到的，然而，BHD综合征可能比最初被鉴定更协会[20，21]。所以，莫不是BHD综合征和成人之间的横纹肌瘤无法识别的关联？答案可以通过评估这些实体的细胞遗传学找到。

（17）[Q24; P13] 46，XY，T（15）在90年代早期，在其上显示出染色体15Q和17P之间的相互易位的成人横纹肌瘤进行核型分析[22]。由于所有的细胞培养物中本研究由来自单个肿瘤来源，调查结果的外部概是有限的，并且文献检索找到肿瘤的没有额外的细胞遗传学研究。虽然成人横纹肌瘤非常罕见，进行在五个细胞遗传学这些肿瘤的10位客人给我们介绍一下这种易位是重复性的更多信息。在BHD综合征，在FLCN基因中的突变，对于卵泡素编码是在17p11.2 [23]。如果成人横纹肌瘤细胞遗传学是可重复的，这表明，在成年横纹肌瘤易位和突变BHD综合征的可能共定位于染色体17p。成人横纹肌瘤和BHD综合征之间的一种可能的关联可以通过进一步比较基因组杂交（CGH）或直接测序来解释。不幸的是，这些研究不能在我们的样本，进行FLCN因为基因胚系突变是存在于所有细胞，包括横纹肌瘤肿瘤细胞。在这一点上，一个可能的关联是有趣的，但纯粹的投机。

4。结论

本病例显示了一例BHD综合征患者的一系列有趣的发现，包括腮腺嗜酸细胞瘤、毒性多结节性甲状腺肿、原发性甲状旁腺功能亢进和横纹肌瘤。BHD综合征的基因突变与成人横纹肌瘤的易位密切相关。关于BHD综合征及其可能关联的研究还不全面。随着对mTOR通路的进一步了解，我们可能会对这种罕见疾病有更好的了解。

利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

参考文献

1. M.古屋，R.田中，S. Koga等人，“伯特-霍格-杜贝综合征的肺囊肿临床病理和9个科的免疫组化研究，”。美国外科病理学杂志卷。36，没有。4，第589-600，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
2. A. R. Birt, G. R. Hogg，和W. J. Dube，“遗传性多发性纤维滤泡瘤伴毛发肉瘤和肩峰索”，皮肤病学档案第113卷，no。1977年，第1674-1677页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
3. J. Y.涌，F. A.拉莫斯 - 卡罗，B.啤酒，M. J.福特和F.花，“多脂肪瘤，angiolipomas，和甲状旁腺与伯特-霍格-杜贝综合征患者腺瘤，”国际皮肤病学杂志，第35卷，第365-367页，1996年。查看在：谷歌学术搜索
4. F. H. Menko，M.A.面包车Steensel，S.吉罗等人，“伯特-霍格-杜贝综合征的诊断和管理的”柳叶刀肿瘤卷。10，没有。12，第1199年至1206年，2009年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
5. L. Balus，M.法齐奥，G Sacerdoti，A莫罗和W.马默，“Fibrofolliculoma，trichodiscoma和软垂疣。BIRT的 - 霍格 - 杜贝综合征”纪事Dermatologie和deVénéréologie第110卷，no。1983年第601-609页。查看在：谷歌学术搜索
6. S.贺，M.古屋，Y.高桥等人，“肺囊肿在伯特-霍格-杜贝综合征：组织病理学特征和异常序列重复”。国际病理学卷。59，没有。10，第720-728，2009。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
7. B. zbar和W. G.阿尔沃德，G.格伦等人，“肾和结肠肿瘤，并在伯特 - 霍格 - 杜贝综合征自发性气胸pneurnothorax的风险，”癌症流行病学生物标记和预防卷。11，没有。4，第393-400，2002。查看在：谷歌学术搜索
8. F.皮特森，Z. Gatalica，P.格罗斯曼等人，“肾的零星混合嗜酸细胞/肿瘤嫌色：临床病理，组织形态，14例免疫组织化学，超微结构，和分子遗传学研究，”。Virchows档案馆卷。456，没有。4，第355-365，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
9. A.文森特，M.法利，E.陈和W. D.詹姆斯，“伯特-霍格-杜贝综合征文献和坚定的面部丘疹的鉴别诊断的综述，”皮肤病学杂志的美国科学院卷。49，没有。4，第698-705，2003。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
10. “伯-霍格-杜布综合征中的腮腺嗜酸细胞瘤”，刘淑君，E. H. Page，“皮肤病学杂志的美国科学院卷。43，没有。6，第1120至1122年，2000。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
11. N. M.林多尔，J.手，P. A.伯奇，和L. E.吉布森，“伯特-霍格-杜贝综合征：常染色体显性遗传性疾病与易患肾脏的癌症，fibrofolliculomas，和局灶性皮肤粘蛋白，”国际皮肤病学杂志卷。40，没有。10，第653-656，2001。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
12. N.克鲁格，S.吉罗，一Coupier等人，“伯特 - 霍格 - 杜贝综合征：10个法国家庭的临床和遗传研究”。英国皮肤病学杂志卷。162，没有。3，页527-537，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
13. M. J.韦尔施，A. Krunic和M. M. Medenica，“伯特-霍格-杜贝综合症”国际皮肤病学杂志卷。44，没有。8，第668-673，2005。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
14. C. Drummond, I. Grigoris和B. Dutta，“birt - hog - dube综合征和多结节甲状腺肿”，澳大利亚皮肤病学杂志卷。43，没有。4，第301-304，2002。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
15. N. M.林多尔，J. Kasperbauer，J.E刘易斯，和M. Pittelkow，“伯特-霍格-杜贝综合征表现为多个嗜酸腮腺肿瘤，”临床实践中的遗传性癌症卷。10，没有。1，第13，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
16. L. S.施密特，M. L.尼克森，M. B. Warren等人，“种系BHD-突变谱和大队列与伯特-霍格-杜贝综合征家庭的表型分析，”美国人类遗传学杂志卷。76，没有。6，第1023至1033年，2005年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
17. T. R. Hartman, E. Nicolas, A. Klein-Szanto等人，“Birt-Hogg-Dube蛋白在mTOR激活和肾肿瘤发生中的作用，”癌基因卷。28，没有。13，第1594至1604年，2009年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
18. M. Byrne, R. Mallipeddi, G. Pichert, S. Whittaker，“伴有肾血管平滑肌脂肪瘤的birt - hogh - dube综合征:birt - hogh - dube综合征与结节硬化综合征之间关系的进一步证据”，澳大利亚皮肤病学杂志卷。53，没有。2，第151-154，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
19. D. M. Sabatini，“癌症与癌症:对复杂关系的洞察”，自然评论癌症第6卷，no。2006年，第729-734页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
20. F. Rongioletti, R. Hazini, G. Gianotti, A. Rebora，“与肠道息肉病相关的纤维滤泡瘤、三趾肉瘤和肩链瘤，”临床和实验皮肤科卷。14，没有。1，第72-74，1989。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
21. T. Kashiwada，H.清水，K.田村，K. Seyama，Y.堀江，和A. Mizoo，“伯特-霍格-杜贝综合征和家族性腺瘤性息肉病：关联或巧合？”内科卷。51，没有。13，第1789至1792年，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
22. Z. Gibas和M. Miettinen“经常性咽旁横纹肌瘤：从细胞遗传学研究肿瘤的肿瘤性质的证据，”美国外科病理学杂志卷。16，没有。7，第721-728，1992。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
23. M. L. Nickerson, M. B. Warren, J. R. Toro等人，“新基因突变导致伯-霍格-杜布综合征患者肾脏肿瘤、肺壁缺陷和毛囊良性肿瘤。”癌细胞卷。2，没有。2，第157-164，2002。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索

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