尿道恶性黑色素瘤:一种罕见的外阴癌组织学分支，预后差

摘要

尿道恶性黑色素瘤是一种罕见的肿瘤，很难诊断和治疗，导致预后差。在这篇文章中，我们提出了一个65岁妇女的案例，她被转介到一个妇科医生，因为一个尿道肿块模仿肉瘤。肿瘤被局部切除，病理分析显示为恶性黑色素瘤。术后3个月进行远端尿道切除术，无肿瘤残留。在6年的随访中没有发现疾病的迹象。在这篇文章中，我们比较了一般外阴癌和特别外阴恶性黑色素瘤的流行病学、治疗、分期和预后。

1.介绍

外阴癌可分为几种组织学类型。最常见的类型是鳞状细胞癌（90%），而黑色素瘤仅占外阴恶性肿瘤的2-9%。尽管如此，黑色素瘤仍是最常见的外阴癌类型。原发性恶性黑色素瘤最常见的起源部位是小阴唇，其次是大阴唇和阴蒂周围区域[1］.恶性黑色素瘤主要有五种组织学亚型:(1)浅表播散性黑色素瘤;(2)结节性黑色素瘤，预后最差;(3)扁豆恶性黑色素瘤;(4)肢端小雀斑状黑色素瘤;(5)结缔组织增生黑色素瘤[1］.

即使进行大手术、放疗或免疫治疗，泌尿生殖道恶性黑色素瘤的预后通常很差[2]. 由于其非特异性症状和局限性，外阴恶性黑色素瘤通常在更晚期诊断。分期是基于Chung水平并预测生存率。生存率范围包括I级和II级的长期生存率、III级和IV级的40%五年生存率和V级的20%五年生存率[3.］.

在下面的文章中，我们提出了一个病例，谁是活着的，并且没有复发的六年后，最初诊断的恶性黑色素瘤的外阴。

2.病例报告

一位65岁的妇女因尿道肿块被转介给妇科医生，大体检查显示为肉瘤。经检查，在尿道后壁发现一个3厘米宽，有蒂，黑色，易碎，出血性息肉。肿瘤被局部切除。组织病理学分析显示部分息肉样肿瘤伴浅表溃疡，包括鳞状上皮和移行上皮(图)1）.肿瘤由不典型上皮样细胞和梭形黑色素细胞松散黏结的巢状细胞组成，呈弥漫性和巢状生长。肿瘤细胞有丰富的嗜酸性胞浆，大而深染的核，核仁突出，有丝分裂活跃。大多数肿瘤细胞含有粗颗粒状的黑素细胞色素(图2). 用数码显微镜相机（Olympus DP10）测量的肿瘤浸润深度为3.57 嗯。组织学上未观察到血管/淋巴浸润。免疫组化显示，肿瘤细胞对HMB-45和S100表现出强烈的细胞质反应性（图3.）.初次手术后三个月，切除尿道远端三分之一未发现弥散性疾病。最初的分期包括胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描(CT)，没有发现弥散性疾病的证据。初次诊断后2年复查胸部、腹部和骨盆CT，发现右侧腹旁淋巴结肿大，在初次诊断后4年和6年的两次CT检查中未见变化。在六年的随访期间，病人没有任何疾病迹象。

2．1.流行病学

有人认为外阴癌作为两种独立的疾病存在。第一种类型涉及人类乳头瘤病毒（HPV）感染，导致外阴上皮内瘤变（VIN），这是外阴癌的易感因素。据估计，80%患有VIN III的未经治疗妇女会发展为侵袭性疾病[6］.这种类型的外阴癌通常发生在年轻的患者中，最近的一项综述指出，大约15%的外阴癌发生在40岁以下的女性中[7］.其他的诱发因素，例如尖锐湿疣或性传播疾病(STD)的历史，低经济地位或尼古丁滥用，也被发现[8］.

第二种外阴癌涉及外阴非肿瘤性上皮病变(VNED)和高龄，导致细胞异型性，最终导致癌症[9］.

外阴恶性黑色素瘤是65 - 75岁老年妇女的一种肿瘤[8]. 其他因素，如胎次、遗传因素或激素影响，似乎与外阴黑色素瘤的发生或程度无关。紫外线照射与恶性黑色素瘤风险之间的关系早已为人所知；然而，这种相关性的知识并没有帮助阐明外阴黑色素瘤的病因。据推测，紫外线可能通过引起细胞介导的系统性免疫反应改变而直接参与这种疾病的发病机制，从而增加外阴黑色素瘤的风险[10]. 黑色素瘤是一种起源于神经外胚层的肿瘤。外阴黑色素瘤可由先前存在的交界性或复合性痣发展而来，也可由位于鳞状上皮基底层的黑色素细胞重新发展而来[11］.

2.2. 临床特征

外阴癌最常见的症状是长期瘙痒。不常见的症状包括外阴出血、分泌物、排尿困难和疼痛。外阴癌最明显的表现是外阴肿块或肿块，可能出现溃疡、白斑、肉质或疣状。

相比之下，来自尿道远端的恶性黑色素瘤患者发展迅速，症状不明显。这些体征和症状包括尿道肿块、非特异性会阴疼痛、排尿困难、失禁、血尿或局部出血和瘙痒。黑色素瘤通常是色素沉着的，颜色从黑色到蓝色或浅棕色不等;病变坚硬，呈结节状，常有溃疡。

2.3. 登台

外阴癌采用TNM分级系统进行分期。分期反映了外阴癌的生长特点，其发生方式如下:首先直接延伸到邻近的器官(阴道、尿道和肛门)，然后通过淋巴转移到局部淋巴结(从腹股沟到股动脉到盆腔淋巴结)，最后通过血行扩散到远处的部位(肝脏、肺和骨骼)[4］.

在恶性黑色素瘤中，除了TNM分期系统外，还有几个系统可以描述病变的程度。(1）Clark-Level [12]根据皮肤结缔组织平面的渗透性及其与预后的相关性，描述皮肤黑色素瘤中肿瘤侵袭的五个级别，与肿瘤的体积或表面扩散无关。  （2）布雷斯洛指数，一级至四级，[13]使用肿瘤厚度作为大小和预后相关性的最重要测量。(3)中一级，第I-V级，[14]还描述肿瘤浸润深度和肿瘤厚度，同时考虑阴唇粘膜中缺少乳头状真皮。这种分类通常用于估计区域和远处转移的风险[15］.

尽管FIGO分类主要用于外阴鳞状细胞癌，但大多数研究者发现FIGO分类对于外阴黑色素瘤的预后价值很小[16］.

2.4. 治疗

在可疑的外阴病变的情况下，即使病人是无症状的，活检必须进行到真皮的组织学诊断和测量肿瘤厚度。感染区域必须进行免疫组织病理学检查(Vimentin, S-100-Protein, HMB45)以进一步分类[17］.

其他可能无任何肿瘤细胞证据的诊断，如外阴黑变病、黑色素细胞痣、色素性VIN、脂溢性角化病或血管角化瘤，也应通过活检排除。

外阴癌的金治疗标准是手术切除。< 1mm的肿瘤应以1cm的边缘切除，而> 1mm的肿瘤建议根治性外阴切除术。手术应该完全切除肿瘤，并确定疾病的程度，以确定病变的阶段和进一步治疗的需要。疾病的严重程度决定了手术的数量[18］.

根治性外阴切除术伴双侧腹股沟和盆腔淋巴结清扫最初被推荐为大多数患者的标准治疗方法。目前的建议是使用一种更加个体化和保守的方法来治疗这类患者。根据肿瘤的定位、间质浸润的程度和一般分期，有可能选择根治性局部切除进行治疗[4]. 对于位于尿道远端的外阴恶性黑色素瘤，治疗包括部分或全部尿道切除术（取决于浸润程度）[19］.

对于外阴癌，是否需要淋巴结切除术取决于间质浸润情况。间质浸润< 1mm与腹股沟淋巴结转移无关，而肿瘤厚度> 1mm的患者必须使用腹股沟-股淋巴结切除术，或在不明显腹股沟的病例中至少进行前哨淋巴结活检[18］.如果腹股沟-股淋巴结有三个或更多的阳性或有较大的转移(>10 mm)，建议盆腔淋巴结切除术[18］.

外阴恶性黑色素瘤因病例少，治疗方法与皮肤恶性黑色素瘤相似。皮肤浸润< 1mm的黑色素瘤必须以1cm的边缘切除，而皮肤浸润> 1mm的黑色素瘤应该以2cm的边缘切除。如果存在不利的定位(尿道旁)，应讨论根治性外阴切除术合并部分尿道切除术和直肠切除术[20.］.

前哨淋巴结活检(SLN)也被推荐用于选择的早期外阴癌患者，以避免与腹股沟股淋巴结切除术相关的手术发病率，如伤口并发症或下肢水肿[21，22]. 前哨淋巴结定位最初用于识别乳腺癌和皮肤黑色素瘤的区域淋巴结转移，现在已在早期外阴癌患者以及肿瘤厚度<1的外阴恶性黑色素瘤患者中进行评估 嗯[23- - - - - -25］.术前病灶周围注射放射性胶体99mTc和异硫丹蓝可检出前哨淋巴结。手持式伽玛探测仪用以识别前哨淋巴结[26]. 据估计，只有25-30%的早期外阴癌患者有淋巴结转移[21]. 前哨淋巴结阳性的患者应接受完整的腹股沟-股淋巴结切除术，然后对受影响的腹股沟和骨盆进行术后放射治疗。如果通过标测确定的前哨淋巴结在组织学上为阴性，则无需进一步治疗。如果（临床和超声检查）没有可疑的腹股沟股淋巴结，并且肿瘤厚度不超过1，则可以使用SLN 毫米（T1）[18]. 由于外阴恶性黑色素瘤的发病率很低，因此尚未公布SLN标准；然而，有几项研究显示了SLN的益处，例如术后并发症较少（如淋巴水肿、深静脉血栓形成和腹股沟伤口感染）[27］.

原发性放疗或放化疗有时被用作唯一的治疗方法，推荐用于无法进行手术切除(以r0情况为目标)的较晚期疾病的病例。如果腹股沟淋巴结阳性超过3个或外阴癌未完全切除(R1或< 1cm缘，无后续切除可能性)，有时建议辅助放疗。化疗反应率低，对手术切除后复发的疾病无效[4，17］.与皮肤黑色素瘤类似，外阴>1.5 mm的恶性黑色素瘤应讨论干扰素辅助治疗。干扰素支持免疫系统在手术后根除孤立的肿瘤细胞，并与更长的无病生存时间相关[28］.

先前治疗过的转移性黑色素瘤患者也受益于ipilimumab，一种新的抗体疗法。这种全人类单克隆抗体与CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)结合，CTLA-4是细胞毒性T淋巴细胞上的一个分子，被认为在调节自然免疫反应中发挥关键作用[29］.Ipilimumab被设计用来阻断CTLA-4的活性，从而维持对癌细胞的积极免疫应答[30.］.

2．5．预后

外阴癌患者若能及时给予适当治疗，预后一般较好。总的5年生存率(表1)为70%，且与疾病分期及淋巴结状况有关。腹股沟阳性淋巴结数目是最重要的预后因素[4］.

与鳞状细胞癌相比，有关外阴非鳞状细胞恶性肿瘤预后因素的可靠数据有限。外阴黑色素瘤侵袭的厚度和深度(如Breslow和Clark所描述的)，以及区域淋巴结转移，已被证明与外阴黑色素瘤的扩散模式和预后相关[15，31]. Breslow的分类描述了肿瘤厚度（mm），通过颗粒层和最深肿瘤细胞之间的距离测量[13］.

Clark分类的肿瘤浸润深度描述了肿瘤浸润与皮肤层的关系(例如，局限于表皮的肿瘤= I级;乳头层浸润= II级)[12］.

黑色素瘤的溃疡可能反映了侵袭性极强的肿瘤生长，浸润和破坏粘膜。一般来说，外阴黑色素瘤的预后较差，有局部复发和远处转移的倾向[32］.

外阴黑色素瘤的局部复发率在30 - 51%之间。复发的首选部位是腹股沟，其次是会阴、直肠、阴道、尿道和子宫颈。在复发的患者中，无病期平均为1年，范围从1个月到14年[33］.

3.对病例报告的评论

由于外阴恶性黑色素瘤是一种罕见的肿瘤，外科医生在检查可疑病变时应注意，并注意针对这种情况的适当治疗方案。对于可疑病变，建议进行活检以进行组织学诊断，并根据肿瘤厚度确定适当的治疗方案。应检查患者的所有皮肤，并在有恶性黑色素瘤组织学证据后测量肿瘤标记物S100。术前应进行胸部X光检查、腹部超声检查和腹股沟淋巴结超声检查。在皮肤深部浸润的情况下，应进行检查，如胸部CT、腹部CT、膀胱镜检查和直肠镜检查。

本病例未行淋巴结切除术。根据目前的标准，如果有不明显的腹股沟淋巴结，至少应该进行前哨淋巴结活检(如果肿瘤厚度>1 mm)。组织学诊断后，应立即进行明确的外科治疗。

4.总结

在过去十年中，50岁以下的女性外阴上皮内肿瘤和VIN相关的侵袭性外阴癌的发病率有所增加。HPV感染、吸烟、性传播疾病、经济地位低下与外阴癌发病率之间存在着统计上的显著相关性[34］.

与一般外阴癌相比，外阴恶性黑色素瘤仍然是老年女性(65 - 75岁)的一种癌症。与外阴癌相比，恶性黑色素瘤与vin无关。然而，已经讨论过几十年的紫外线照射可能导致细胞介导的免疫反应的系统性改变，从而使患者易患外阴黑色素瘤[10］.

由于个案数目较少[35]，外阴恶性黑色素瘤的治疗方法与皮肤恶性黑色素瘤相似。< 1mm厚的黑色素瘤必须以1cm的边缘切除，而> 1mm厚的黑色素瘤应该以2- 3cm的边缘切除。

术前应进行腹股沟淋巴结超声检查。对于不明显的淋巴结，建议进行前哨淋巴结活检，以防止术后并发症，如淋巴水肿。在可疑淋巴结的情况下，应进行包括腹股沟股淋巴结在内的根治性淋巴结切除术，而盆腔淋巴结切除术尚未发现有其他益处。

外阴恶性黑色素瘤病例前哨淋巴结活检的使用源自皮肤恶性黑色素瘤的治疗指南，由皮肤科医生制定。这种方法对治疗这种情况很有效，是目前淋巴结手术的金标准。

为了保证最佳的治疗效果，应该采用包括妇科医生、病理学家、皮肤科医生、放射科医生等在内的多学科方法来治疗外阴恶性黑色素瘤。

既定的事实
(我)外阴癌与VIN、hpv感染、经济地位低下有关。(2)外阴癌的临床症状:瘙痒、出血、流脓、排尿困难、疼痛。(3)外阴癌采用TNM分级系统进行分期。

新颖的见解
(我)外阴恶性黑色素瘤是老年妇女的一种癌症，不是VIN-，但可能与紫外线照射有关。(2)外阴恶性黑色素瘤的临床症状：快速发展，无明显症状。(3)除了TNM分类系统外，还使用Clark-Level、Breslow-Index和Chung-Level。(iv)外阴恶性黑色素瘤的治疗与皮肤恶性黑色素瘤的治疗类似(如用α干扰素辅助治疗或用ipilimumab支持抗体治疗)。

参考文献

1. I. Akoz, S. Ayas, S. Eren, R. Bilgic，“同步宫颈和外阴恶性黑色素瘤:转移或多局灶性疾病?病例报告及文献回顾，”国际妇科癌症杂志，第16卷，第5期。2，页917-920,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
2. T. Nakamoto, Y. Inoue, T. Ueki, N. Niimi, Y. Iwasaki，《女性尿道原发性无色素性恶性黑色素瘤》，国际泌尿科杂志第14卷第2期2，页153-155,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. A.F钟，J。M伍德拉夫和J。L小刘易斯，“外阴恶性黑色素瘤。44例报告，”妇产科第45卷第5期6，第638-646页，1975。视图:谷歌学者
4. n.f. Hacker的《外阴癌》实用妇科肿瘤Js贝雷克和N。FHacker编辑，Lippincott Williams&Wilkins，费城，宾夕法尼亚州，美国，第四版，2005年。视图:谷歌学者
5. H. D. Homesley, B. N. Bundy, A. Sedlis et al，“当前国际妇产科学联合会外阴癌分期与生存预后因素的相关性评估(一项妇科肿瘤小组研究)”，美国妇产科杂志，第164卷，第164号4，第997-1004页，1991。视图:谷歌学者
6. RW琼斯，J。Baranyai和S。Stables，“外阴鳞状细胞癌的趋势：外阴上皮内瘤变的影响，”妇产科，第90卷，第5期。3，第448-452页，1997。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. W. T. Creasman, J. L. Phillips，和H. R. menk，“国家癌症数据库对早期浸润性外阴癌的报告。美国外科医生学会癌症委员会和美国癌症协会，”癌症，第80卷，第3期，第505-513页，1997年。视图:谷歌学者
8. S. H. Landis, T. Murray, S. Bolden, P. A. Wingo，《癌症统计，1998》，临床医师Ca-A癌症杂志，第48卷，第48期1，第6-29页，1998。视图:谷歌学者
9. 外阴癌:流行病学与发病机制妇产科，第79卷，第3期，第448-454页，1992年。视图:谷歌学者
10. C. J. Dunton, M. Kautzky, C. Hanau，《外阴恶性黑色素瘤:综述》，妇产科调查，第50卷，第10期，第739-746页，1995年。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. M米哈伊洛维奇，S。弗拉伊科维奇，P。约万诺维奇和V。Stefanovic:，“原发性粘膜黑色素瘤：综合综述，”国际临床和实验病理学杂志，第5卷，第5期。8，第739-753页，2012。视图:谷歌学者
12. W. H. Clark Jr.， L. From, E. A. Bernardino, M. C. Mihm，《原发性人类皮肤恶性黑色素瘤的组织发生和生物学行为》，癌症研究，第29卷，第2期3，第705-727页，1969。视图:谷歌学者
13. A. Breslow，“皮肤黑色素瘤的厚度、横断面积和侵袭深度对预后的影响”年报的手术第172卷第1期5，第902-908页，1970年。视图:谷歌学者
14. A. F. Chung, J. M. Woodruff, and J. L. Lewis，《外阴的恶性黑色素瘤》。报告了44个病例，”妇产科第45卷第5期6，第638-646页，1975。视图:谷歌学者
15. 迟淑君，《外阴癌的诊断与治疗》，妇产科初级护理更新，第6卷，第2期1，第24-32页，1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. M. E. Wechter, R. K. Reynolds, H. K. Haefner et al，“外阴黑色素瘤:诊断、分期和治疗综述”，下生殖道疾病杂志，第8卷，第1期，第58-69页，2004年。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. P. J. DiSaia和W. T. Creasman，妇科肿瘤临床，美国密苏里州圣路易斯市莫斯比，第5版，1997年。
18. AWMF,Dt。Krebsgesellschaft，Deutsche Gesellschaft Für Gynäkologie and Geburtshilfe，Deutsche皮肤病学家Gesellschaft:Kurzgefasste Interdisziplinäre Leitlinien 2002， 2002年第3版。
19. D. S. Dimarco, C. S. Dimarco, H. Zincke等，“女性尿道原发性恶性黑色素瘤手术治疗的结果”，泌尿外科杂志(第171卷)2，第1部分，765-767页，2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. MG布拉德盖特，T。P罗拉森，C。C麦康基和J。鲍威尔，“外阴恶性黑色素瘤：50名女性的临床病理学研究，”英国妇产科杂志第97卷第1期2，页124-133,1990。视图:谷歌学者
21. J. A. De Hullu, H. Hollema, D. A. Piers等，“前哨淋巴结手术是高度精确的外阴鳞状细胞癌，”临床肿瘤学杂志第18卷第2期15，页2811-2816,2000。视图:谷歌学者
22. K. N. Gaarenstroom, G. G. Kenter, J. B. Trimbos等，“使用单独腹股沟切口的外阴切除术和腹股沟股淋巴结切除术后的术后并发症，”国际妇科癌症杂志，第13卷，第4期，第522-527页，2003年。视图:出版商的网站|谷歌学者
23. T. Kim, a . E. Giuliano，和G. H. Lyman，“早期乳腺癌的淋巴标测和前哨淋巴结活检:一项meta分析，”癌症，第106卷，第2期。1，第4-16页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
24. RE曼塞尔，L。法洛菲尔德，M。Kissin等人，“可手术乳腺癌前哨淋巴结活检与标准腋窝治疗的随机多中心试验：ALMANAC试验，”国家癌症研究所杂志第98卷第1期9，第599-609页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
25. R. E. Mansel, L. Fallowfield, M. Kissin等人，“勘误:可手术乳腺癌前哨淋巴结活检与标准腋窝治疗的随机多中心试验:ALMANAC试验，”国家癌症研究所杂志第98卷第1期12，页876,2006。视图:谷歌学者
26. T. J. Selman, D. M. Luesley, N. Acheson, K. S. Khan，和C. H. Mann，“外阴癌中腹股沟淋巴结状态诊断测试准确性的系统综述，”妇科肿瘤，第99卷，第5期。1, 2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
27. N卡斯切内利，E。庞巴迪，R。Bufalino等人，“IB期和II期黑色素瘤患者的前哨淋巴结和非前哨淋巴结状态：生存的两步预后指标，”临床肿瘤学杂志，第24卷，第2期27, pp. 4464 - 4471,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
28. S. Whittaker，“黑色素瘤的辅助治疗”，临床和实验皮肤学，第25卷，第2期6，页497-502,2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
29. A. A. Tarhini和F. Iqbal，《CTLA-4阻断:在癌症治疗中的治疗潜力》，OncoTargets和治疗，第3卷，第15-25页，2010。视图:谷歌学者
30. C罗伯特和F。Ghirighelli，“细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4阻断在转移性黑色素瘤患者中的作用是什么？”肿瘤学家第14卷第2期8，第848-861页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
31. JM马丁内斯·帕洛内斯，M。A.佩雷斯·贝纳韦特，A。Gil Moreno等人，“早期外阴癌外阴切除术和淋巴结切除术后复发的比较，有无前哨淋巴结活检，”妇科肿瘤号，第103卷。3，页865-870,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
32. I. M. Ariel，“女性生殖系统恶性黑色素瘤:一份48名患者的报告和文献综述，”外科肿瘤学杂志，第16卷，第5期。4，第371-383页，1981。视图:谷歌学者
33. V. E. Sugiyama, J. K. Chan, J. Y. Shin, J. S. Berek, K. Osann, D. S. Kapp，“外阴黑色素瘤:644例患者的多变量分析”，妇产科号，第110卷。2，第1部分，第296-301页，2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
34. EA.朱拉，A。洛什，M。G海德·安吉勒，G。布雷特内克和S。Leodolter，“外阴瘤变趋势：年轻女性外阴上皮内瘤变和外阴鳞状细胞癌发病率增加，”妇产科生殖医学杂志第45卷第5期8、2000年。视图:谷歌学者
35. 刘杰，吴海华:，“女性尿道黑色素细胞分化癌肉瘤”，国际临床和实验病理学杂志，第4卷，第4期。2, pp. 206-209, 2011。视图:谷歌学者

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