Patiromer在晚期肾衰竭患者延迟肾替代治疗的作用

摘要

慢性肾脏疾病(CKD)患者出现高钾血症的风险增加，这可能是潜在的生命威胁。在CKD患者使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASi)治疗时，经常会遇到高钾血症，并经常导致这些药物剂量不足或停用。RAASi疗法已被证明可以延缓CKD的进展，改善蛋白尿，并降低心血管发病率和死亡率的总体风险。Patiromer是一种无钠、含钾的聚合物，用于治疗高钾血症。我们提出了一个4例4或5期CKD患者的病例系列，其中使用patiromer延迟了透析的开始。其中1例患者透析延迟了18个月，而其余3例患者，高血钾是主要并发症之一，至今仍保持独立透析。

1.介绍

慢性肾脏病（CKD）患者由于管腔钾（K）分泌减少，发生高钾血症的风险增加⁺)在远端小管[1].高钾血症是一种可能危及生命的电解质异常，可导致心律失常和心脏骤停[1]发生高钾血症的主要危险因素包括估计肾小球滤过率（eGFR）降低、使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）、老年、男性、糖尿病和代谢性酸中毒[1，2］．

RAASi治疗已被证明可以延缓CKD的进展，改善蛋白尿，降低心血管发病率和死亡率的总体风险，因此推荐作为CKD患者高血压的一线治疗[3.]然而，高钾血症是慢性肾病患者RAASi治疗中经常遇到的问题，通常导致这些药物剂量不足或停药[4］．

我们报告了一组4例晚期4或5期CKD患者的病例，其中使用无钠钾结合聚合物patiromer后透析开始延迟。对于一名患者，开始透析延迟了18个月，而其余三名患者仍然是独立透析患者。在所有四名患者中，尽管同时使用RAASi治疗，但帕蒂洛默成功地治疗了高钾血症。

2.案例系列

2.1. 病人1

一位80岁的妇女在门诊肾病门诊随访4期CKD和蛋白尿的处理。其他重要病史包括2型糖尿病(T2D)、高血压、肥胖和射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)。她的药物包括厄贝沙坦150mg /日，卡维地洛25mg /日两次，托尔塞胺40mg /日和胰岛素。该患者的CKD和蛋白尿继发于糖尿病，并已诊断5年前。蛋白尿属于亚肾病范围，尿白蛋白-肌酐比值(ACR)为113-169.5 mg/mmol。她的血清肌酐水平为221μmol/L, eGFR 20 - 25ml /min/1.73 m²．

厄贝沙坦的剂量增加，以减少蛋白尿，保持肾功能，最大限度地利用RAASi疗法治疗她的CHF。当厄贝沙坦增加到每日300 mg的最大剂量时，K⁺水平从4.5 mmol/L增加到5.7 mmol/L。K⁺经反复检测仍在5.5 ~ 6.0 mmol/L之间升高。随后开始使用Patiromer 8.4 g/d，使患者继续服用最大剂量厄贝沙坦(300 mg /d)，无高血钾复发。一年内尿ACR降至79.1 mg/mmol，病情进一步好转，仍在11.3-22.6 mg/mmol左右。

后来，这位病人患上了转移性肺癌，她选择在家与家人一起度过余生，并接受家庭临终关怀服务。她选择退出对慢性疾病的治疗，但仍每天服用patiromer 8.4 g，在开始治疗后3年控制高钾血症。当厄贝沙坦最初达到最大值时，肾功能与最初基线访问时相比没有变化，蛋白尿保持控制。在接受最大剂量厄贝沙坦(每日300 mg)治疗时，患者的CHF保持稳定，无hf相关入院。在治疗期间，她的血清钾4.6，钠137 mmol/L，氯96 mmol/L，碳酸氢钠24 mmol/L，钙9.3 mg/dL，磷4.3 mg/dL, mg 2.0 mg/dL。没有报道使用帕罗默的并发症，如便秘或其他胃肠道副作用，低钾血症或低镁血症。

2．2.病人2

一位70岁的男性患者，肾脏活检显示弥漫性糖尿病肾小球硬化，5期CKD，需要进行腹膜透析。他的病史包括因C型肝炎肝硬化和肝癌而进行肝移植(使用环孢素和麦考酚酸[MPA]进行免疫抑制和利地帕韦/索福布韦治疗C型肝炎)。既往生物假体主动脉瓣置换术后射血分数保留的心力衰竭、冠状动脉疾病伴支架置入术、T2D(胰岛素治疗)、高血压和痛风。他的药物包括托尔塞胺100mg /日，美托拉酮5mg /日，卡维地洛25mg /日，环孢素，MPA，胰岛素和别嘌呤醇。他是临床高血容量由于容量超载，但不是尿毒症。实验室参数评估结果如下:血清肌酐562.4μmol/L, eGFR 9 mL/min/1.73 m²，尿ACR 463.6 mg/mmol和血清钾⁺5 mmol/L。

由于肝移植，腹膜透析不可行。由于上肢静脉缺乏，无法获得动静脉(AV)瘘道。决定在开始透析前2周置入房室移植物。为了达到他的液体摄入量目标，医生建议患者多吃水果和蔬菜(每天4-5份)，而不仅仅是喝水。他还被建议减少动物蛋白的饮食摄入，而多吃植物蛋白。停用美托拉酮治疗，给予托尔塞胺60mg /日，螺内酯25mg /日(每周3次)，容量状态改善稳定。患者也开始服用patiromer 8.4 g，每天一次(每周2 - 3次)，以维持他的血清K⁺低于5.6的水平 mmol/L。临床评估后，他被列入已故供肾移植名单。

在随后的18个月随访中对其实验室参数的评估显示，他的eGFR保持稳定在8-10 mL/min/1.73 m²尿ACR降至60.1 mg/mmol。血清白蛋白保持在42 ~ 45 g/L之间，而血清碳酸氢盐在20 ~ 23 mmol/L之间。血清钾⁺在4.7到5.6 mmol/L之间波动。患者接受帕罗梅治疗时，血清钠140 mmol/L、氯95 mmol/L、钙8.8 mg/dL、磷酸盐4.3 mg/dL、镁2.0 mg/dL均在正常范围内。他的肝功能也保持正常，糖化血红蛋白(HbA_{1 c})范围为26.8 ~ 32.2 mmol/mol。从他应该开始透析的18个月后，他继续保持临床中性粒细胞血症，没有尿毒症的迹象和症状，也没有进行透析。没有与patiromer相关的不良事件的报道。到目前为止，他仍在死者肾脏移植供体名单上。

2．3.患者3

一名71岁男性，因常染色体显性遗传多囊肾病而患有5期CKD，被转介进行评估，以开始家庭血液透析。他的病史包括肝囊肿、高血压、肾结石、维生素D缺乏和高钾血症。在他转诊时，他在已故捐赠者肾移植名单上，当时他的处方药包括速尿80 每日毫克，螺内酯25 每日毫克（每周两次），琥珀酸美托洛尔50 每日毫克，肼水杨酸50 每日三次，每次mg，多沙唑嗪2 每日毫克。他报告说感觉很好，并且一直在积极追求他的复古汽车修复爱好，这涉及到频繁的旅行，因此他质疑是否需要开始透析治疗。他在临床上没有尿毒症，并且据报告胃口很好，但在临床上有正常血容量。实验室参数评估结果如下：血清肌酐683.5 μ摩尔/升，表皮生长因子受体7 mL/min/1.73 M²、血清K⁺5.2 mmol/L。他的24小时尿蛋白为53.9 mg/天。由于缺乏成熟度，左肱头AV瘘管被改为左肱基底动脉转位。为了增加接受肾移植的可能性，他的移植状态被更新为包括丙型肝炎阳性已故捐赠者名单。建议他增加饮水量以预防肾移植与最近的肾脏疾病：改善全球结果（KDIGO）争议会议报告中的数据一致[5]，他被建议减少动物性蛋白质的摄入量，增加植物性蛋白质的摄入量，同时多吃水果和蔬菜（每天4-5份）。

患者开始使用patiromer 8.4进行治疗 g每天一次（每周2-3次），以维持其血清K⁺低于5.6的水平 mmol/L。后续随访时对实验室参数的评估显示他的eGFR保持在6.5到7.5之间 mL/min/1.73 M²，血清K⁺在4.9 ~ 5.8 mmol/L之间波动，血清白蛋白保持在43 ~ 47 g/L。其他电解质为血清钠145 mmol/L、氯化物100 mmol/L、碳酸氢盐24、钙9.0 mg/dL、磷酸盐5.7 mg/dL、镁2.3 mg/dL。他的肝功能仍然正常。他临床表现为白血球血症，没有尿毒症的症状和体征，但仍报告有良好的食欲。该患者在建议开始透析16个月后仍未接受透析，可耐受帕罗默无不良事件。迄今为止，他仍在已故肾移植供者名单上，包括c型肝炎阳性患者。

２.４.患者4

一位69岁男性患者在门诊肾病门诊随访5期CKD和蛋白尿。患者有T2D、高血压、高脂血症和糖尿病神经病变病史。他的药物包括普伐他汀20mg /日，阿替洛尔50mg /日，赖诺普利40mg /日，加巴喷丁300mg /日和胰岛素。血清肌酐343.1μmol/L, eGFR 15 mL/min/1.73 m².患者有肾下性范围蛋白尿，尿ACR为61.8 mg/mmol血清钾⁺水平从5.3到6.0不等 mmol/L，即使经过反复的饮食咨询。患者是一名农场工人，他的饮食主要包括水果和蔬菜，富含钾⁺．

患者开始服用patiromer 8.4 g，每日1次，血清K⁺水平随后在正常范围内(3.5-5.1 mmol/L)。其余电解质均在正常范围内，钠136 mmol/L，氯化物104 mmol/L，碳酸氢盐23 mmol/L，钙9.1 mg/dL，磷4.1 mg/dL，镁1.8 mg/dL。蛋白尿和肾功能保持稳定近12个月，他继续每天服用赖诺普利40 mg，没有中断。在患者停止服用帕罗默后，高钾血症复发一次。他接受了包括饮食在内的药物治疗教育，并重新开始服用patiromer。服用帕特罗默时没有出现高钙血症。随着时间的推移，他的eGFR下降到9-12 mL/min/1.72 m²，但无高血钾复发。在patiromer治疗期间没有遇到胃肠道副作用或低血钾。随访18个月后，开始透析治疗尿毒症症状。

3.讨论

高钾血症是肾功能受损患者较为常见的并发症之一。典型的西方饮食包括平均每日K⁺摄入∼2600 镁[6].肾脏在维持钾代谢中的作用⁺内稳态至关重要[7:它是负责维持全身K值的主要器官⁺通过排泄90%的钾⁺摄入胃肠道（主要是结肠）占钾的10%⁺分泌(8].在肾功能正常的个体中，近端小管和Henle环重新吸收80–90%的过滤K⁺肾K的主要机制是远端小管腔内的分泌⁺排泄(1］．然而，这种腔内分泌的K⁺在CKD中受损，导致高钾血症，可通过RAASi治疗加重。

正如非裔美国人肾脏疾病和高血压研究(AASK)试验所证明的，该试验在1094例非糖尿病非裔美国人高血压性CKD患者中进行[9]GFR较低时，高钾发作的发生率较高 <30 mL/min/1.73 M²比GFR为>50 mL/min/1.73 m时更明显²．与AASK试验相比，Einhorn等人报道高钾血症的事件发生率更高[10]在他们对美国退伍军人健康研究的分析中，这是因为纳入了糖尿病患者、较高比例的老年受试者和多发性共病患者[10］．高钾血症的程度和频率取决于多种因素。特别是，一些研究表明，使用RAASi疗法会增加CKD患者高钾血症的风险[9，11］．高钾血症可导致潜在危及生命的心律失常，并与各种人群中主要心血管疾病发病率和死亡率的风险增加有关[12，13］．

接受RAASi双药治疗的CKD患者的高血钾发生率约为5-10%，而接受RAASi单药治疗的非CKD患者的高血钾发生率小于2% [14].降低高钾血症风险的最常见方法是降低剂量或停止使用RAASi[4]然而，RAASi的次优剂量与不良后果相关，包括心脏事件、死亡率和早期进展为终末期肾病的风险增加，进而导致医疗成本增加[15］．

各种临床实践指南建议在成人中使用RAASi治疗来管理常见的共病。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）治疗可预防糖尿病患者和非糖尿病患者CKD的进展，并减少尿白蛋白排泄[16]ACEi或ARB治疗也能改善高血压和CKD患者的肾功能[17]此外，ACEi和ARB已被证明可降低HFrEF患者的发病率和死亡率，并可预防症状性HF[18]使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）治疗可降低纽约心脏协会（NYHA）功能性II-IV级HFrEF患者的死亡率和发病率[18］．考虑到RAASi在降低心血管事件和CKD进展风险方面的益处，临床医生在使用RAASi时通常面临CKD高血钾的挑战。

富含钾的食物对健康的益处⁺它们的碱度和纤维、微量营养素（维生素和矿物质，包括钾）⁺)，以及植物化学成分[19，20.］．富含K⁺降低心血管疾病、中风、肾结石和胆固醇的风险，改善酸碱平衡、血压和慢性肾病的进展，从而降低死亡率[21，22］．晚期CKD患者出现高钾血症的风险较高⁺-自由化饮食。饮食与钾的关系⁺摄入量与血清K⁺虽然有研究报道，限制饮食中的钾⁺摄入量对降低血清K的影响很小⁺水平[4］．最近，KDIGO争议会议的一份报告表明，植物性饮食可能更适合CKD患者，他们应该了解低钾饮食的好处⁺植物性食物，尤其是可以纳入饮食的蔬菜[5］．使用环类利尿剂，无论是单独或联合噻嗪类利尿剂，将有助于尿中K的排泄⁺通过增加远端肾元的流量和钠的输送[14］．然而，在晚期CKD患者中，利尿剂治疗高钾血症可能是不充分的[14］．

口服K⁺-结合疗法可以使和促进K的适当使用⁺-丰富的饮食和RAASi在CKD、CHF或两者兼有的患者中的作用。口服K⁺-结合剂如聚苯乙烯磺酸钠(SPS)、环硅酸锆钠(SZC)和patiromer被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗高钾血症[1]这些试剂通过阳离子交换K来起作用⁺在胃肠道(GI)，导致K⁺结合和排泄K⁺粪便。这些K⁺-结合剂不应用于危及生命的高血钾的紧急治疗，因为它们延迟起作用。

SPS是一种钠钾化合物⁺1958年FDA批准用于治疗高血钾的交换树脂[4]然而，在FDA批准之前，缺乏SPS治疗高钾血症的可靠临床安全性和有效性数据。它的味道和稠度都很难闻，而且有可能造成严重的胃肠道损伤[23，在长期临床研究中，它尚未被证明是治疗慢性高血钾的有效方法。

K⁺降低了两种新型K的有效性和安全性⁺-结合剂SZC和patiromer在被批准用于临床实践之前，在2期和3期随机对照试验中进行了评估[4］．

SZC是一种无机、不溶性、高选择性的K⁺美国和欧盟批准的治疗成人高钾血症的粘合剂[24］．SZC结合K⁺和胃肠道中的铵离子交换钠和氢离子，以及结合K⁺随后随粪便排出[25，26］．在高钾血症患者的临床研究表明，大多数个体治疗SZC达到正常血清K⁺前10个小时内的水平 g剂量，每日一次剂量为5-15次，可维持正常血压达28天 g[27，28］．此外，SZC的耐受性已被证明与安慰剂具有可比性[27，28].在SZC治疗期间，观察到血清碳酸氢盐增加[25，28]，可能是由于SZC结合铵离子[26］．SZC不应用于危及生命的高血钾的紧急治疗，因为它的作用延迟。

斯宾诺维茨等人[24]在一项包含746名高钾血症参与者的研究中，评估了SZC用于控制高钾血症超过1年的效果，其中大多数参与者的eGFR低于60 mL/min/1.73 M²(74%)，接受RAASi治疗(65%)。在12个月的维持期，SZC每天一次，溶于少量水，与其他药物分开服用至少2小时。总体而言，SZC耐受性良好，治疗期间发生的常见不良事件包括便秘(6%)、高血压(11%)和外周水肿(10%)[24]在一项为期一年的SZC研究中，eGFR<30的亚组患者水肿事件发生率更高 mL/min/1.73 M²eGFR≥30 mL/min/1.73 m²(分别为21%和11%)[29]; SZC用钠交换钾⁺，这可以解释这种药物的高血压和水肿的发生，特别是如果使用更高的剂量。在维持期的第3-12个月，血清K⁺88%的受试者维持≤5.1 mmol/L, 99%的受试者维持≤5.5 mmol/L [24］．

Patiromer是一种不含钠的K⁺-用钙交换钾的结合聚合物⁺在胃肠道，主要在结肠[2］．这是一种大小均匀(约100μm） 太大而不能在胃肠道被动吸收的[30.]该药物由活性部分、配位剂和钙-山梨醇复合物组成，钙-山梨醇复合物是作用于K⁺交换，导致K的绑定⁺以及它的排泄物[2］．

Patiromer的起效延迟4-7小时，因此不应取代现有的危及生命的高血钾急诊治疗[2］．patiromer的起始剂量为8.4 g，每日一次，必要时可每隔1周或更长时间滴定一次，每次8.4 g，最大剂量为25.2 g，每日一次[2].透析患者或肾功能损害患者无需调整剂量[2］．在健康志愿者中对patiromer进行的临床药物-药物相互作用研究表明，在CKD人群中常用的12种药物中，有9种与patiromer一起使用时没有显示出临床相关的药物-药物相互作用[31］．尽管如此，建议在给药前或给药后至少3小时给药[31］．

在这里报告的患者病例中，选择帕蒂罗默治疗高钾血症有几个原因。帕蒂罗默使用钙而不是钠作为交换离子，因此会增加高血压和水肿的风险，特别是在那些应该限制钠摄入量或容易出现液体超负荷的患者中，如心力衰竭或hype患者避免过度摄入。选择不含钠的粘合剂对于容量过载患者和建议限制钠摄入的患者显得尤为重要。

在第3阶段OPAL-HK研究的探索性分析中（243名患者的4周初始治疗阶段；107名患者的8周随机退出阶段），patiromer与CKD患者和使用RAAS抑制剂的高钾血症患者的醛固酮水平降低相关，与血浆肾素活性无关[32]此外，帕蒂洛默的使用也与收缩压和舒张压降低以及蛋白尿有关[32]patiromer在慢性高钾血症动物模型中的药效学效应显示，血清钾显著降低⁺与血清醛固酮相关[33]帕特罗默对醛固酮的影响可能间接与血清K降低有关⁺水平，但仍未解释。此外，CKD 4期或5期患者使用RAAS抑制剂进行治疗，或使用最大剂量ACEi或ARB，或使用矿皮质激素受体拮抗剂螺内酯。安慰剂对照临床试验数据表明，使用patiromer治疗高钾血症可通过降低高钾血症复发风险维持RAASi治疗[34而patiromer可防止安体内酯起始患者发生高钾血症，从而允许上升到最佳剂量[35，36].最近，AMBER试验在顽固性高血压和晚期CKD患者中进行[35]结果表明，帕蒂洛默治疗在维持螺内酯治疗超过12周方面比安慰剂更有效，导致螺内酯的平均累积剂量在统计学上更大。一项3b期、多国、双盲、安慰剂对照、退出研究（DIAMOND；NCT03888066)目前正在进行的HFrEF患者的高钾血症，同时接受RAASi治疗，以评估patiromer与安慰剂对血清K变化的影响⁺水平（主要终点）和高钾事件，MRA目标剂量的持久启用，以及与高钾相关的硬结果（主要次要终点）[37］．

最后，根据其严格的安全性和耐受性，以及多达52周的暴露数据，在本文描述的病例中，patiromer是一种合适的治疗选择[38]最常见的副作用通常与胃肠道疾病有关，如便秘和腹泻[2，39］．由于patiromer具有在胃肠道结合镁的潜力，建议临床医生监测接受patiromer患者的镁，并考虑增加饮食镁摄入量或补充血清镁水平低的患者的镁。在临床试验中，9%的患者血清镁水平低于1.4 mg/dL，没有患者血清镁水平低于1.0 mg/dL [2］．由于patiromer使用钙作为交换离子，一些释放的钙似乎与肠磷酸盐结合。在高磷血症患者中，这种结合可能导致血清和尿磷酸盐减少[40］．很少有高钙血症的报道[41］．值得注意的是，最近4年的药物警戒报告表明，patiromer在现实环境中的不良事件分布是可预测的，并且与临床试验数据一致，迄今没有任何证据表明有任何新的安全信号[42］．

4.结论

继发于高钾血症的RAASi剂量不足会导致心衰和CKD患者的不利结果，并与显著的经济负担相关。高钾血症是CKD的主要并发症之一，限制了完全的RAAS封锁。一个K⁺-交换聚合物，如patiromer，在控制高钾血症和维持正常钾血症方面是有效的，同时，潜在地最大限度地发挥RAASi治疗和增加健康植物性饮食的益处。在当前的病例系列中，我们表明patiromer在控制高钾血症方面是有效的对4或5期CKD患者进行饮食咨询，从而延迟开始透析。这一策略需要在受控环境下进行进一步研究。

数据可用性

没有数据支持本研究。

伦理批准

本病例系列中所有患者均获得知情同意。

的利益冲突

Wadhwa博士报告了Vifor制药集团公司Relypsa在提交工作之外提供的资助；Adapa博士无需披露；Kline博士无需披露。本文的编辑协助由AXON Communications（英国伦敦）提供，Vifor制药有限公司出资。

作者的贡献

N.K.W.，J.A.K.和S.R.A.编写了病例初稿；S.R.A.编写了导言和讨论初稿；N.K.W.修改了导言和讨论的临床相关性，并提供了支持性参考。所有作者都审查并批准了最终版本。

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