Covid-19和Apol-1高风险基因型相关折叠肾小球肾炎

摘要

冠状病毒2 (SARS-CoV-2)主要影响肺部，可导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。目前的全球大流行病给世界上几乎每个国家都带来了医疗和经济危机。虽然它主要影响肺部，但也以各种方式影响肾脏，包括急性肾损伤(AKI)、蛋白尿和血尿。越来越多的研究表明，非洲裔美国人(AA)感染COVID-19并表现为AKI和肾范围蛋白尿的患者非常容易发生局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)。与非裔美国人相关的pol -1基因被越来越多的人认为是受COVID-19影响的FSGS的危险因素。我们的病例突出了一例类似的COVID-19病例，患者为65岁的AA后裔，活检证实为FSGS，基因证实为apol1等位基因。

1.介绍

冠状病毒2 (SARS-CoV-2)主要影响肺部，可导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。肾脏是病毒影响的另一个主要器官，可导致急性肾损伤(AKI)、蛋白尿和血尿，这些是死亡率的独立预测因素[1那2］．COVID-19感染少数族裔和社会经济地位低的人的比例更高，导致住院风险增加和死亡率更高[3.］．

我们描述了一个非洲裔美国男性的病例报告，因发烧和呼吸急促而入院，并被诊断为COVID-19，他发展了恶化的肾功能和蛋白尿。患者随后开始接受血液透析和肾活检。

肾脏活检显示坍塌的肾小球肾炎，这是一种罕见的实体，即在非洲裔美国患者（具有高风险的APOL1基因）中，他被感染了Covid-19。

2.案例介绍

一名65岁非裔美国男性因主诉发烧和呼吸短促入院。该患者曾与一名COVID-19检测呈阳性的家庭成员接触，随后经逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)分析证实为SARS-CoV-2感染。既往有高血压、2型糖尿病、高脂血症、慢性肾脏病3A期病史，肾小球滤过率(GFR)为50 mL/min。家庭用药包括氨氯地平10毫克/天，速尿40毫克/天，二甲双胍500毫克/天，阿托伐他汀40毫克/天。体检结果显示体温101华氏度，脉搏89次/分，血压108/75毫米汞柱，呼吸频率22次/分。患者通过副肌肉处于中度呼吸窘迫，肺部听诊对双侧(b/l)喘息和弥漫性噼啪有显著意义。体格检查的其余部分无关紧要。实验数据详见表1(全部入场)及入场表2(出院后6周内的病情进展，肾脏参数)。


	价值	参考范围

白细胞计数(10^9./ L)	12.6	4.5到11.0
血红蛋白(g / dL)	9．2	13.5 - -14.5
血小板（10.^9./ L)	356.	150 - 400
钠(更易/ L)	135.	135 - 145
钾（mmol / l）	4．0	3.5-5.1.
二氧化碳（MMOL / L）	20.	24.
bun（mg / dl）	52	7-20
肌酐(mg / dL)	3.37	0.9-1.3.
表皮生长因子受体(毫升/分钟)	23.	＞60
白蛋白(g / dL)	3.5.	4.
总蛋白(g / dL)	8．1	6 - 8.3
肌酐激酶(U / L)	996	39 - 308
C-反应蛋白（Mg / DL）	12．5	0.0-0.60
铁蛋白(ng / ml)	3624	26 - 388
白细胞介素- 6 (pg / ml)	104.5	0.0 - -15.5
UPCR（G / G）	15．8	0.0- .02
RBC在显微镜下	> 100 / HPF	<3 / HPF


实验室的价值	入学	峰	放电	出院后6周

肌酸酐	3.37	6.16	6.46	2．4
包子	52	72	60	34.
尿蛋白/肌酐比值	15．8	-	-	-
血尿	> 100 / HPF	-	-	-

肾功能较基线更差，血清肌酐为6.5 mg/dl，血尿素氮(BUN)为86 mg/dl，尿蛋白-肌酐(UPC)比值为15.8 gm/gm(基线值:肌酐1.2 mg/dl, BUN 32 mg/dl, UPC 2gm/gm 6个月前)。肾超音波显示b/l肾增大，无肾积水。尽管他有肾病范围的蛋白尿，但他没有肾病综合征的其他典型特征，如严重的白蛋白血症(即血清白蛋白<2.5 mg/dl)或周围水肿。常见糖尿病视网膜病变的眼部检查如青光眼、黄斑水肿或微动脉瘤均无。胸片示b/l肺野弥漫浸润，符合COVID-19。其他血清包括抗核抗体(ANA)、补体(C3和C4)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCAs)、抗肾小球基底膜抗体和抗磷脂酶A2受体(抗pla2r)抗体均正常。乙型和丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、eb病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)和细小病毒B19的血清学均为阴性。

血清免疫固定未发现单克隆蛋白。患者最初通过鼻插管接受高流量氧疗，随后在入院第5天因肾功能恶化和少尿开始进行血液透析。

患者接受了蛋白尿和AKI肾活检以确定病因。肾活检显示与塌陷性肾小球病一致的变化，光镜显示完整的肾小球表现为局灶性节段性硬化，并伴有袢褶皱、肾小球周围纤维化和局灶性节段性足细胞增生伴簇状塌陷。未见毛细血管内细胞增多、新月形形成或坏死灶。在光镜下的5个肾小球中，1个有全局性肾小球硬化，这表明大约20%的肾组织有全局性硬化。全球约50%的患者出现塌陷病灶。小管上皮细胞质显示广泛的蛋白吸收滴，局灶性微囊扩张。间质表现为轻度混合炎性浸润伴严重间质纤维化，伴严重动脉内膜纤维化及轻度明显透明动脉硬化。免疫荧光未显示任何显著的免疫沉积物，而电子显微镜显示足细胞足突的严重消失。电镜下未发现免疫型电子致密沉积。图中提供了光镜和电子显微镜图像1-5.．原位杂交检测SARS-CoV-2阴性。虽然肾小球毛细血管基底膜轻度增厚，但肾小球系膜基质和细胞含量增加或毛细血管腔隙减少等糖尿病肾病特征不明显。

患者有2个APOL1风险变异，经基因检测为APOL1 G1和G2风险等位基因复合杂合。

患者随后在住院期间接受羟氯喹、瑞德西韦、皮质类固醇和静脉注射抗生素治疗。患者不需要有创通气支持，也不需要重症监护病房(ICU)。他在第17天出院到门诊透析诊所，因为他继续需要透析支持。6周后肾功能改善，当他的血清肌酐改善到2.4 mg/dl且无进一步少尿时，他停止透析。

患者至今仍无透析，肾小球滤过率已改善至基线(covid -19前状态)，血尿和蛋白尿消失(见表)2)．对于免疫抑制，他完成了3个月的口服强的松疗程，并逐渐减少剂量。

3.讨论

Covid-19的肾脏致致频繁，表现为急性肾损伤，蛋白尿和血尿，通常进展到需要透析的终末期肾病（ESRD）。Covid-19患者中AKI，蛋白尿和血尿的事件分别为10％，40％和26％[1那2］．

肾小球肾炎的患者通常具有血尿，持续蛋白尿基于白蛋白。一直有一种新的证据表明肾脏活检在非洲血清中的肾脏活检塌陷，感染了Covid-19 [4.那5.］．

坍塌的肾小球病如肾功能迅速恶化的节段形或全球肾小球塌陷。局灶性节段性肾小球粥样硬化（FSG）是指由节段性肾小球瘢痕表征的肾损伤的模式，涉及一些，但不是全部，肾小球，临床上大部分表现为蛋白尿。FSGS根据活检发现的各种形态分类。其中，坍塌肾小球疗法（CG）代表了一种侵略性变体，其特征在于肾小球簇的塌陷以及大织物的增生和肥大[6.］．急性肾小管损伤、间质炎症、肾小管扩张伴微囊肿是CG常见的相关表现[6.］．

FSG在非洲裔美国人更常见。诸如HIV，CMV，EBV和PARVOVIRUS B19的感染通常与CG相关。恶性肿瘤，血栓形成微疗病，镰状细胞疾病，胆固醇栓塞，遗传突变和某些药物如海洛因，钙素抑制剂，氨氯氰酸酯和干扰素也可以引起CG。它还发现炎症和自身免疫病症，如血糖综合征和全身狼疮红斑狼疮[6.］．

基因编码载脂蛋白L1 (APOL1)的多态性是近10%非糖尿病性ESRD的主要危险因素，尤其是FSGS。与G0相比，从双亲中遗传的APOL1等位基因G1和G2需要增加肾脏疾病的风险，G0被认为是低风险等位基因[7.］．虽然，这些高风险等位基因如何转化的确切机制仍然是难以捉摸的[6.]:足细胞线粒体功能障碍、核内体改变、蛋白激酶激活、细胞膜阳离子通道失调、放线菌素干扰等是在细胞培养和转基因小鼠研究的基础上提出的多种细胞机制[6.］．

研究发现，少数族裔和社会经济背景较低的人感染COVID-19的比例不成比例，导致这些人的住院负担增加，死亡率更高[3.］．根据他们的研究,其中包括结合统计区(倾向/低−收入贫困地区按美国行政管理和预算局)在美国10个主要城市如纽约、亚特兰大、芝加哥和新奥尔良,他们发现63.5%的确诊COVID-19病例(834126 1312679)在美国5月10日,2020年,都来自那些地区在高贫困县(平均收入为36,850美元至88,960美元)，非白人人口占多数的县的感染率几乎是白人人口占多数的县的八倍(RR, 7.8;95% CI, 5.1至12)，死亡率是前者的9倍以上(RR, 9.3;95% ci, 4.7-18.4) [3.］．

令人惊讶的是，有中度肺部症状或从COVID-19中康复的患者出现了AKI和蛋白尿，尽管呼吸道症状有所改善，但AKI并没有恢复。这表明对肺和肾的影响是独立的[6.］．尽管最初提出直接肾细胞感染的机制[8.-10.]，基于死后研究，病毒对足细胞的细胞毒性作用导致AKI [6.，电子显微镜显示CG患者体内可能存在病毒颗粒[11.]，后续病例报告未能通过原位杂交研究或电子显微镜证实CG患者体内存在病毒[6.或肾脏组织的RT-PCR论文[12.，表明病毒对肾脏有间接影响。

Kudose等研究了17例与COVID-19相关的AKI患者及其肾活检，得出结论:COVID-19患者的AKI可能继发于细胞因子介导的效应和增强的适应性免疫反应，但与直接病毒损伤无关[13.］．另一项多中心研究表明，急性小管坏死(ATN)和内皮损伤/血栓性微血管病是除GN塌陷外的一种病理过程[14.］．

SARS-CoV-2在死后组织学中进入位于肾近端小管和足细胞的ACE2受体[7.那15.］．除了上述机制外，AHMADIAN等人提出了不平衡的RAS活化，低钙血症，高窥视和血液动力学变化。[16.此外，IgA肾病被视为Covid-19中AKI的致病剂[17.］．

3.1。治疗

COVID-19的治疗仍是一个不断发展的过程，在世界各地进行了各种指南和研究[18.］．继发性FSGS的治疗包括病因的处理和蛋白尿的减少。尽管我们的患者接受了瑞德西韦治疗，但在eGFR <30的患者中没有观察到瑞德西韦的益处[19.］．在没有任何明确指导的情况下，在折叠GN中使用类固醇的轶事证据[20.］．

4。结论

当有肾小球受累的临床证据时，需要强烈考虑肾活检。如果患者是非洲裔，有肾范围蛋白尿并迅速进展性肾功能衰竭，则应进行apol1基因检测。在建立预后标志物、治疗、COVID-19对肾脏的长期影响以及早期干预以改善预后方面，需要通过更大规模的研究，提供更多的证据。

数据可用性

数据是从PubMed和Google Scholar数据库获得的。作者声明了支持该研究的资金的数据可在文章中获得。

患者同意出版本研究，如果要求提交书面同意书书面同意书。

的利益冲突

提交人没有申报利益冲突。

参考文献

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