文摘
选择性缺IgM (SIgMD)和孤立的胶原胃炎是两个独立的罕见疾病。我们的目的是报告1圣SIgMD和孤立的胶原胃炎和胶原胃炎转换到EBV +胃腺癌。分析了胃活检组织EBV-related编码RNA原位杂交试验。子集的CD4、CD8 T卵泡(T辅助细胞跳频),“监管淋巴细胞俱乐部”的成员测量多个面板的单克隆抗体和同形像控制多色流式细胞术。病人被诊断患有SIgMD(极低血清IgM 9 mg / dl和正常免疫球蛋白和IgA排除继发性低IgM)。SIgMD诊断后不久,病人开发胶原胃炎,8年后,发达EBV阳性胃腺癌。一个广泛的免疫分析显示减少幼稚T细胞CD4和CD8记忆效应和增加天真和中央CD8记忆T细胞。循环中卵泡(cT辅助T细胞跳频),T跳频1和T跳频2增加而T跳频17是降低了。CD4 Treg细胞和TFR细胞增加,而Breg和CD8 Treg与控制。总之,SIgMD可能与孤立的胶原胃炎有关,和胶原胃炎可能过渡到EBV +胃腺癌。一个监管淋巴细胞在胃癌中的作用进行了探讨。
1。介绍
SIgMD在1967年首次描述(1];然而,直到最近它被整合为主要免疫缺陷iui分类(2]。SIgMD特点是血清IgM低于2 SD低于均值与正常血清免疫球蛋白和IgA,排除继发性低血清IgM (3]。SIgMD患者可无症状或表现为复发性感染和过敏和/或自身免疫性表现(4,5]。许多恶性疾病患者已报告SIgMD [6,7];然而,目前尚不清楚是否存在一个真正在SIgMD增加恶性肿瘤的患病率。
胶原肠胃炎包括胶原胃炎、胶原浇道、胶原性结肠炎和特点是牙龈炎症单核细胞胶原沉积和渗透的固有层(8- - - - - -12]。在胶原gastroenteritides、胶原胃炎非常罕见和孤立的胶原胃炎主要是出现在孩子。在成人中,通常与扩散疾病有关,包括胶原性结肠炎(13]。Kamimura等人考察了所有已知60例胶原胃炎报道直到2015年,也没有观察胶原胃炎胃癌的进展(14]。
胶原胃炎没有报告作为胃癌的致病因素,和胶原胃炎SIgMD尚未报道。此外,胶原胃炎的胃腺癌从未被报告过。
我们现在,我们所知,第一种情况的SIgMD孤立胶原的胶原胃炎胃炎和过渡胃腺癌。
2。材料和方法
2.1。例描述
2017年,一名53岁男性被称为美国历史的哮喘和过敏性鼻炎和反复上呼吸道感染史。在他十几岁的时候,他报道频繁发作的急性鼻窦炎。在他30多岁,他被诊断出患有脑膜炎的一集,以及多个肺炎。没有最新的细节透露关于感染的性质。没有执行之前免疫学检查。他的哮喘控制在吸入皮质类固醇治疗。他的过敏性鼻炎好的控制过敏原免疫疗法和鼻fluticasone喷雾。一个免疫评价。病人有严重减少IgM(9毫克/分升;控制37 - 336)与正常免疫球蛋白(698毫克/分升; control 660–1,660 mg/dl) and IgA (145 mg/dl; control 80–400 mg/dl) and normal response to pneumococcal polysaccharide, diphtheria, and tetanus toxoid. CD3+, CD4+, CD8+, CD19+ B cells, and CD3-CD16+CD56+ NK cells were normal; secondary causes of low IgM were excluded. Therefore, a diagnosis of primary SIgMD was established. Since 2017, immunoglobulin levels were frequently repeated on several occasions. Total IgG ranged between 698 mg/dl–718 mg/dl, and total IgM ranged between <9 mg/dl and 17 mg/dl. Soon after, he was evaluated for epigastric burning and severe upper abdominal pain. An endoscopy was performed, and biopsies showed collagenous gastritis (Figure1)。他开始每天两次质子泵抑制剂和H2受体疗法,缓解症状。他的胃炎监控与年度内窥镜检查随机活检。八年后(2020年),他的筛选检查显示一个新的息肉,活检,发现胃低分化腺癌,EBV阳性(图2)。血清EBV-VCA IgM抗体(U /毫升)-未被发现,EBV-VCA免疫球蛋白抗体(U /毫升)-388(控制< 22),EBNA-IgG抗体(U /毫升)- 55.2(控制< 22),EBV-EA分散抗体(U /毫升)- < 5(控制< 11),EBV-PCR-negative被发现。他没有新的症状。转移病灶的PET CT是负数。他接受了全胃切除术和阳性淋巴结0/22。没有制定化疗。他在做临床。
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2.2。样品制备
外周血从病人胃腺癌的诊断后,从年龄-控制的准确性。外周血单核细胞(PBMCs)从血液通过密度梯度分离淋巴细胞分离的媒体。人类学科委员会的机构审查委员会加州大学欧文,批准了这项协议。签署的书面同意。
2.3。抗体和试剂
以下反人类单克隆抗体和同形像控制从BD购买生物科学(加州圣何塞):CD4 PerCP, CD8 PerCP, CD45RA APC, CCR7 FITC, CD183 PE、CD25 FITC, CD127 AL647, FoxP3 PE、CD278(这个理事会)AL647 CD183 BV421, CXCR5 AL488,PD1 APC、CD8 BV421 CD45RA BV510, CD19 PerCP, CD38 FITC, CD24 FITC。
2.4。流式细胞术
大约100万PBMCs每组合用于抗体染色。20μl的抗体加入PBMCs 30分钟。PBMCs洗和固定2%多聚甲醛(PFA)。
监管细胞,以下表面染色细胞被固定和permeablized通过使用一组Foxp3染色缓冲区(BD生物科学、加州圣何塞)按制造商的协议。细胞内与anti-Foxp3PE单克隆抗体染色,和适当的控制(鼠标IgG1k-PE)同形像,是用于非特异性染色。
所有荧光- 1控制和同形像控件被PFA 2%和固定染色流式细胞术。细胞获得通过使用BD流式细胞仪钢片琴(Becton-Dickenson,圣何塞,CA)配有BVR激光。向前和侧散射和汗衫大门,排除细胞碎片。三万细胞获得和分析使用FLOWJO软件(亚什兰或)。
以下厂商确认各种淋巴细胞表面的子集:子集的CD4 T细胞和CD8 + T细胞:天真(TN) CCR7 +、CD4 + / CD8 + CD45RA +中央内存(中医)CD4 + / CD8 + CD45RA-CCR7 +,记忆效应(TEM) CD4 + / CD8 + CD45RA-CCR7 - CD45RA +记忆效应,终末分化效应记忆(TEMRA) CD4 + / CD8 + CD45RA + CCR7 -T卵泡辅助细胞的子集:cTFH-CD4 + CXCR5 + CD45RA - TFH1-CD4 + CXCR5 + CD45RA-CCR6-CXCR3 +, TFH2-CD4 + CXCR5 + CD45RA-CCR6-CXCR3, TFH17-CD4 + CXCR5 + CD45RA-CCR6 + CXCR3和TFH1 + TFH17-CD4 + CXCR5 + CD45RA-CCR6 + CXCR3 +监管淋巴细胞:CD4Treg-CD4 + CD25 + CD127 - Foxp3 +;CD8 Treg-CD8 CCR7 + CD45RA-FoxP3 + + CD183 +;TFR-CD4 + CCR5 + CD45RA-CD25highFoxP3 +;和Breg-CD19 + CD24 + CD38 +
3所示。结果
3.1。子集的CD4和CD8 T细胞
幼稚T细胞(TN)在激活抗原进行克隆扩增效应细胞和分化,免疫反应结束时,他们保留记忆T细胞。基于导航属性,表达粘附分子,和趋化因子受体,记忆T细胞分为中央内存(T厘米(T)和效应记忆新兴市场)CD4 +和CD8 + T细胞(15,16]。一个小T的人口新兴市场细胞获取CD45RA和称为终末分化效应记忆T细胞(TEMRA)。这些子集对增生性反应不同,细胞因子的生产、效应特性,和对细胞凋亡的敏感性15]。因此,我们研究了这些子集在我们的病人。CD4 TN降低,CD4 T厘米增加(图3(一个))。CD8 TN和T厘米增加,而T新兴市场降低(图3 (b))。
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3.2。卵泡辅助T细胞的子集
循环T跳频细胞(cT跳频)在生发中心形成起着重要的作用,免疫球蛋白同形像切换、immunoglobulin-secreting细胞和B细胞分化[17,18]。IL-21签名产生的细胞因子。然而,根据其他细胞因子产生,cT跳频进一步分为T跳频1、T跳频2,T跳频17 (19]。因此,我们研究了cT的所有子集跳频。cT跳频T跳频1,T跳频2,而T跳频控制(图17相比降低了4)。
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3.3。监管淋巴细胞
有4个成员的“监管俱乐部”(20.- - - - - -24]。CD4 Treg在免疫耐受和癌症中起着重要的作用22]。此外,T卵泡监管细胞(TFR)调节cT的功能跳频细胞(20.,21]。此外,CD8 Treg和Breg也被证明在外围宽容在癌症中发挥作用23,24]。因此,我们检查了所有4监管淋巴细胞。TFR细胞和CD4 Treg增加,而B reg和CD8 Treg与控制(图5)。
4所示。讨论
SIgMD是一种罕见的原发性免疫缺陷疾病,其特征是低血清IgM和正常免疫球蛋白和IgA;B细胞表面膜IgM是正常的(6]。我们现在1圣SIgMD病人发达胶原胃炎转换到EBV +胃腺癌。
胶原渗透性的胃肠道的疾病表现为牙龈沉积胶原蛋白乐队与单核细胞浸润黏膜(25]。1989年,Colleti和教练26]报道第一例collageneous胃炎的15岁女孩出现复发性腹痛,出血。胶原胃炎是极其罕见的;自1989年以来,不到胶原胃炎已报告70例。几例胶原肠胃炎已报告在原发性免疫缺陷疾病27- - - - - -31日];然而,孤立的胶原胃炎据报道只有在一种情况下的低丙球蛋白血症(32选择性IgA缺乏症(的),在一个案例中33]。我们是第一个病例SIgMD胶原胃炎。胶原胃肠道的疾病的发病机制仍不清楚。免疫系统的作用提出了基于胶原肠胃炎在自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、腹腔疾病,溃疡性结肠炎34- - - - - -39]。弗里曼报道乳糜泻在超过20%的胶原性结肠炎患者,速度超过腹腔疾病的检出率报道其他临床设置(40]。
长期随访的患者胶原胃炎- 18年不等,没有观察到[例胃癌41,42]。然而,结肠癌已经很少记录在胶原性结肠炎(43]。还有趣的巧合之后发展的淋巴瘤2胶原性结肠炎患者没有乳糜泻(40]。之前的报告记录何杰金氏病和非霍奇金淋巴瘤,其中包括霉菌病fungoides-type t细胞淋巴瘤在胶原性结肠炎44- - - - - -46]。需要更多的研究来确定是否有风险增加这些恶性淋巴增生胶原性结肠炎。
胃癌是第四个最常见的癌症和全球第二大死因47]。胃癌是最常见的原因(CVID患者死亡48]。eb病毒(EBV)中发现10%的胃腺癌患者(49- - - - - -54]。乙型肝炎病毒(HBV)幽门螺杆菌(幽门螺旋杆菌)也被牵连在胃癌(49]。Kamimura et al。42据胶原胃炎)审查所有60岁患者在世界文学直到2015年随访2 - 14年不等。他们报道6个成人和4个孩子与胶原阳性的胃炎幽门螺旋杆菌。没有胶原胃炎患者发展为胃癌。我们的病人是负面的H。螺杆菌感染。除了幽门螺旋杆菌胃癌和EBV,其他诱发因素包括阿托胃炎和恶性贫血。胃恶性肿瘤尚未SIgMD中描述。胃腺癌患者据报道其他原发性免疫缺陷;然而,没有一个报告是EBV + (48,55- - - - - -62年]。我们的病人被诊断患有胶原胃炎八年之前EBV +腺癌的发展。此外,在诊断时,没有EBV病毒血症。
为了了解胃癌的免疫反应的作用在我们的病人,我们检查了各种子集的CD4 +和CD8 + T细胞和监管淋巴细胞。Zhang et al (63年]报道增加TFH1细胞,促进炎症,抑制了Breg,与胃癌的临床结果更糟糕。我们的病人,他有轻微的疾病,还增加了TFH1细胞,但正常Breg细胞,暗示Breg可能发挥作用在胃腺癌的临床结果。村上et al。64年]报道增加监管B细胞在胃癌和建议Breg可能发挥作用在胃癌的免疫逃避。相比之下,胡锦涛等。65年)报道,IL-10-expressing B细胞(Breg)在肿瘤浸润B细胞和高纯度出席在循环频率B细胞减少。此外,他们证明了这些Breg CD4 + (IFN -抑制细胞因子的生产γ,肿瘤坏死因子α和IL-17)和CD8 + T细胞(IFN -γ和肿瘤坏死因子-α)。王等人。66年]还发现Breg抑制TH1 CD4 + T细胞(IFN -γ)和诱导CD4 + Treg,建议增加CD4 Treg可能导致胃癌的免疫逃逸。然而,在我们的病人,CD4 Treg增加,Breg与控制,但是他有一个良好的结果。在SIgMD Breg和CD8 Treg增加,而CD4 Treg与控制(67年]。因此,监管淋巴细胞的变化在我们的病人是不同于那些在SIgMD,可能表明他们的角色过渡胶原胃炎胃腺癌。
5。结论
总之,我们描述了第一例SIgMD孤立胶原胃炎转变胃腺癌。此外,这是EBV + 1例胃腺癌在任何主要的免疫缺陷。免疫的作用改变过渡的胶原胃EBV +胃腺癌还不清楚;然而,监管淋巴细胞可能在临床中发挥作用的结果。
数据可用性
读者可以访问数据支持本研究的结论通过请求从相应的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
TN收集临床资料和写的手稿。海关进行流式细胞术。SG构思的想法,海关监管,分析数据,并写了手稿。
确认
这项工作被无限制的支持部门的资金基础和临床免疫学、加州大学欧文分校。