免疫治疗转移性黑色素瘤粘膜弥漫性血管内凝血:一个成功的案例

文摘

黏膜黑色素瘤占1%的黑色素瘤。它比皮肤的黑色素瘤,更积极和当地的切除提供了最佳的无病生存。绝大多数患者最终发展转移,原发肿瘤的转移模式的独立网站。而研究表明,BRAF和工具包抑制剂作用,这些病人的管理,实际的治疗重点是免疫疗法。此处描述的一个79岁的女人,转移性黏膜黑色素瘤和骨髓浸润引起播散性血管内凝血,谁是处理一个免疫疗法(anti-CTLA-4和anti-PD-1抗体)组合,实现完整的疾病缓解。这是第三例黑色素瘤弥漫性血管内凝血的表示和第二例接受免疫治疗的文献,但是唯一一个实现疾病的缓解。

1。介绍

黏膜黑色素瘤是一种罕见的疾病,占1%的黑色素瘤。它通常位于头部和颈部或肛门直肠的vulvovaginal地区(55%,24%,和18%的情况下,分别),但有时也在泌尿系统,膀胱、小肠。在诊断的平均年龄是70年,尽管黑色素瘤的口腔经常呈现在年轻的年龄1]。这些肿瘤预后比皮肤的黑色素瘤。而在5年总生存期(OS)是皮肤黑色素瘤的80%左右,这对黏膜黑色素瘤仅为25%。到目前为止,还没有发现黏膜黑色素瘤的风险因素,也不是与UVB射线照射,如皮肤黑色素瘤(1]。

无论主位置,局部切除提供了最好的为这些患者无病生存机会。然而,在大多数情况下,肿瘤(尤其是副鼻窦肿瘤)或多病灶的位置自然排除了完整切除与负利润。不幸的是,绝大多数患者最终发展转移。未来的706年亚洲黏膜黑色素瘤患者的分析表明,原发性肿瘤的转移模式是独立网站(2]。在这项研究中,受影响最严重的器官是区域淋巴结(21.5%),其次是肺(21%),肝(18.5%),和遥远的淋巴结(9%),23%的患者在诊断与四期。

这些肿瘤生物学也有不同皮肤的黑色素瘤。BRAF变异识别相比,只有3 - 15%的病例在皮肤黑色素瘤50%,和c - kit基因畸变相比,16 - 25%的病例发生在皮肤黑色素瘤5 - 10%。虽然一些研究表明,BRAF和工具包抑制剂作用黏膜黑色素瘤患者的管理,实际的治疗重点是免疫疗法(3,4]。

2。病例报告

所报告的情况下79岁女性历史的高血压、甲状腺功能减退、抑郁。她在2019年10月的历史鼻衄在前面的四个月,鼻腔疼痛,额叶和顶叶区域,左眼上睑下垂。在一个鼻出血事件,女人去了急诊室,被一个耳鼻喉科学观察(ORL)专家。内镜显示多个凝块被移除和大规模左鼻窝sphenoethmoidal休会的鼻甲。切口活检进行,加上当地止血过程。

组织学检查发现广泛的粘膜下浸润通过一张圆形细胞大核,著名的核仁,大量的有丝分裂,和地理坏死。辅助进行了研究,显示为Melan-A免疫反应性,SOX-10, HMB-45 MiTF,巢蛋白。此外,细胞为阴性细胞角蛋白,chromogranin, synaptophysin,了无,CD3、CD20, CD5、CD56、波形蛋白,肌间线蛋白,myogenin, CD99、希伯在原位杂交。组织形态学和免疫组织化学概要文件显示黏膜黑色素瘤的诊断(图1)。

计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)发现了一个4厘米×2.2厘米×3.7厘米损伤后左鼻窝(图的一半2)。内部的病变局部区域扩展到鼻窝,向右鼻隔膜和横向转移焦点扩大筛骨的细胞板papyracea中断,轨道顶端和蝶狭缝和扩展。后方,它扩展到左侧海绵窦。

ORL多学科会议,讨论的案子,由于病变irresectability提出了系统性治疗。

在演讲,2,左侧上睑下垂患者ECOG性能状态,没有其他相关变化体检。Thoracoabdominopelvic (TAP) CT扫描显示腹膜移植,BRAF和c - kit基因突变筛查披露没有突变。

由于连续的鼻出血发作,病人提出了止血放疗(RT)。她接受了5 RT与20 Gy。止血RT后,她经历了没有额外的鼻出血发作但保持进步的红细胞计数下降和被称为immunohemotherapy咨询transfusional支持和darbepoetin疗法。疼痛改善启用镇痛降级和乳酸脱氢酶(LDH)减少3506 U / L - 2230 U / L。

提出了全身治疗与标示外nivolumab 3毫克/公斤+ ipilimumab 1毫克/公斤每3周4剂量,按511年挫败研究协议。虽然目前还没有坚实的证据效力的方案在黏膜黑色素瘤,二期的一项研究表明,它是更少的有毒的和没有意义的疗效差异相比,皮肤黑素瘤(5]。患者签署知情同意和治疗成立于2019年12月。在开始治疗anti-PD-1 + anti-CTLA4,血清LDH水平2172 U / L(正常范围,100−250 U / L),纤维蛋白原水平是157 mg / dL(正常范围,200−400 mg / dL)、血红蛋白(Hg) 8 g / dL水平,和血小板计数是83×10(平台)⁹/ L。

第一次免疫治疗后循环,减少患者报告疼痛和改善上睑下垂。验血显示减少LDH水平503 U / L,以及贫血(Hg 6.4 g / dL),白细胞减少(leuc 2.88×10⁹35 / L),血小板减少症(平台×10⁹/ L),纤维蛋白原消费(78 mg / dL),肺动脉栓塞(13.83 ug /毫升)(正常范围0.0 - -0.5 ug /毫升)。没有重大改变观察凝血酶原时间和部分血栓形成质激活时间(分别为14岁和29秒),以及没有出血失调的迹象。病人被医院确诊为播散性血管内凝血(DIC)的诊断。骨髓进行抽吸,显示hypocellular骨髓发育不全的三个造血血统和渗透nonhematopoietic不定形的细胞,兼容转移。支持疗法提供了与红细胞聚集和纤维蛋白原,实现临床稳定。病人保持nivolumab和ipilimumab治疗,完成四个周期2020年2月,完整的上睑下垂和头痛缓解。LDH逐步减少,2020年3月达到244 U / L。从那时起,她在维持治疗nivolumab 480毫克每4周。2020年6月报道不良事件包括白癜风和甲状腺功能减退(TSH 12.7µU /毫升,FT4 0.78毫微克/分升;正常范围0.30 - -4.20µU /毫升和0.85 - -1.70毫微克/分升,分别),与甲状腺药物调整的必要性。最后利用CT扫描,执行2020年6月,显示完整的腹膜癌扩散缓解,2020年8月和颅MRI表现也显示没有疾病的迹象,确认完成疾病缓解RECIST 1.1标准。

3所示。讨论

这份报告描述了DIC的第二例转移性黑色素瘤患者接受免疫疗法,但第一种情况影响粘膜。Gbadamosi et al。6]报道的骨髓转移性黑色素瘤呈现DIC。病人有一个很好的反应结合immune-checkpoint抑制剂nivolumab和ipilimumab。

DIC病例报告到目前为止都是转移性疾病患者和相关预后不良(OS从周大约18个月)。迪拜国际资本可能出现在急性和慢性的形式,与血栓性或出血并发症和无症状的实验室异常(7]。癌症相关DIC的发病机制复杂,是多因素的,被激活凝血系统,具有止血的过度消费因素,继发性纤维蛋白溶解。DIC黑色素瘤是一种罕见的并发症导致的增加的表情凝固和纤维蛋白溶解markers-like因子V,因子VII,血管性血友病因子、纤溶酶原,物和D-dimer-and低血小板计数(8]。在系统回顾对DIC和黑色素瘤,多数患者伴有出血[9]。

DIC管理包含了三种主要的方法:与血液制品支持性疗法,药物治疗针对凝固或纤溶异常,而且,最重要的是,快速和积极治疗的基本条件7]。黏膜黑色素瘤患者数据的最佳方法,这种并发症以及它如何影响其预后目前缺乏(9]。

2017年,德安杰洛et al。10)发表了一份联合分析六个临床试验的患者诊断为先进的黏膜黑色素瘤接受免疫疗法(nivolumab单独或结合ipilimumab)。nivolumab单一疗法治疗的病例八十六例患者和35 nivolumab和ipilimumab是包括在内。分析证实,转移性黏膜黑色素瘤患者可以受益于免疫疗法,尽管客观反应率较低(orr)比在皮肤的黑色素瘤。nivolumab单药治疗,或者是23.3% (95% CI, 14.8 - -33.6%)黏膜黑色素瘤和40.9%(95%可信区间,37.1 -44.7%)对皮肤的黑色素瘤和无进展生存(PFS)是3.0个月(95% CI, 2.2 - -5.4个月)和6.2个月(95% CI, 5.1 - -7.5个月),分别。的组合nivolumab(1毫克/公斤)和ipilimumab(3毫克/公斤),或者仅为37.1%(95%可信区间,21.5 -55.5%)患者粘膜病皮肤疾病患者比例为60.4% (95% CI, 54.9 - -65.8%)和PFS是5.9个月(95% CI, 2.8个月−没有达到)和11.7个月(95% CI, 8.9 - -16.7个月),分别。患者在治疗这些试验计划不同于当前的病人,接受nivolumab 3毫克/公斤和ipilimumab 1毫克/公斤。虽然没有数据是目前这个方案在黏膜黑色素瘤,它显示更少的有毒的和没有意义的疗效差异与观察到的皮肤的黑色素瘤相比,可能代表一个有用的选项为虚弱的患者(10]。这也是第一次报道的转移性黏膜黑色素瘤治疗的结合nivolumab 3毫克/公斤和ipilimumab 1毫克/公斤。

在分析84例转移性黏膜黑色素瘤(51人ipilimumab-naive)处理pembrolizumab三个临床试验(主题- 001、-002、-006),或者是19% (95% CI, 11−29%),平均响应时间为27.6个月,PFS是2.8个月(95% CI, 2.7 - -2.8),和操作系统是11.3个月(95% CI, 7.7 - -16.6)11]。

在黏膜黑色素瘤免疫治疗的反应率减少,可以降低PD-L1表达这些肿瘤有关。在分析D ' angelo et al。10与PD-L1表达式),黏膜黑色素瘤的比例超过5%是在皮肤黑色素瘤的21%到35%。另一种解释可能与肿瘤突变的负担。一般来说,肿瘤突变的数量与neoantigen形成,因此增加应对免疫疗法。黏膜黑色素瘤是一种低突变的肿瘤负担与皮肤的黑色素瘤相比,可能不被阳光照射诱导3]。

唯一的临床试验的结果专门为转移性黏膜黑色素瘤发表在2021年2月。共有20名患者被包括在这第二阶段试验和处理nivolumab(2毫克/公斤每3周)。奥尔,主要目标是23.5%(一个完整的反应,三个部分的反应,和五个稳定的疾病),PFS是1.4个月(95% CI, 1.2 - -2.8),和操作系统是12个月(95%可信区间,3.5−没有达到)12]。

总之,据作者所知,这是第一个例转移性黏膜黑色素瘤与免疫治疗DIC达到完全缓解,在文献中。DIC黑色素瘤是一种罕见的和严重的并发症,需要快速反应的一个有利的结果。尽管缺乏可靠的数据在文献中,目前的情况表明,nivolumab和ipilimumab治疗选择,不仅对皮肤的黑色素瘤也对黏膜黑色素瘤。更好的理解生物学的黏膜黑色素瘤可以帮助选择病人从免疫疗法中获益最大。

数据可用性

主数据的患者从电子病历获得Centro Hospitalar葡京大学北。引用手稿在PubMed上发现过。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

海伦娜Luna派斯和保罗Luz贡献了同样的工作。

引用

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