抗GAD抗体患者的小脑共济失调伴僵硬人综合征

摘要

抗GAD抗体综合征是谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体产生的结果，谷氨酸脱羧酶是产生γ-氨基丁酸（GABA）的主要酶。一些神经系统表现，包括小脑共济失调和僵硬人综合征已报告与抗GAD抗体有关。在本文中，我们提出一个年轻女性与抗GAD抗体谁最初提出小脑共济失调，然后僵硬人综合征三年半后。在抗GAD抗体综合征中，既有小脑共济失调又有强直者综合征是罕见的。我们强调抗GAD抗体综合征患者长期随访的重要性，因为可能出现延迟的神经系统表现。

1.介绍

GAD是产生GABA的主要酶，GABA是中枢神经系统（CNS）的抑制性神经递质[1个]. 抗GAD抗体长期以来与1型糖尿病的发生有关。一个更罕见的关联是与神经综合征的发展，包括小脑共济失调，僵硬人综合征，边缘脑炎和脑病，癫痫，眼动障碍，和米勒-费希尔综合征[二]. 神经系统抗GAD抗体综合征在副肿瘤综合征中有报道[二]。小脑性共济失调通常表现为步态共济失调、眼球震颤和构音障碍，而僵硬者综合征的特征是痛苦的肌肉痉挛、间歇性肌肉收缩和强烈的惊吓反应。这两种情况都可能导致严重的步态障碍。同时患有小脑性共济失调和僵硬者综合征是一种罕见的疾病，以前只报道过少数病例[三,4个]. 本文报告一位以小脑共济失调为首发症状，后来发展为以抗GAD抗体综合征为表现的僵硬人综合征的患者。

2.病例报告

一名36岁妇女因不明原因的体重减轻(18个月减重16公斤)而住进三级医院。她没有相关的既往病史，也没有服用任何药物。入院前一年，她被注意到有一个不寻常的“僵硬”直立姿势，一种基于宽带的共济失调步态，并在她的睡眠中经历了频繁的“抽搐”运动。入院前几个月，她开始感到全身乏力，“头晕目眩”，并自我报告记忆困难。入院前几周，病人报告“眼球运动不稳”，说话含糊不清，不稳定。入院检查证实明显多向性眼球震颤、构音障碍和小脑性共济失调。鉴于她的体重减轻和神经症状，进行了几项调查。粪便镜检、糖尿病筛查、腹腔血清学、甲状腺功能检查、胃镜检查、结肠镜检查、肠道MRI检查、肿瘤标记物检查均正常。脑脊液分析生化指标正常，白细胞计数在正常范围内。抗hu、抗ri、抗yo、抗ca -2、抗crmp5、抗ca - tr、抗ma /Ta、抗两栖素、抗甲状腺抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、腹腔抗体筛查均为阴性。 Whipple’s PCR was negative in CSF. Serum anti-GAD 65 antibodies were significantly elevated (1091 U/mL normal being <5 U/mL; using the RSR ELISA method). Anti-GAD antibodies were detected in the CSF as well. Given the potential association of anti-GAD antibodies and malignancies, the patient underwent a whole-body PET scan which was normal. A bone marrow aspirate and trephine were similarly unremarkable. The patient did not have an EEG.

该患者最初接受抗GAD抗体相关的小脑共济失调治疗，静脉注射（IV）3天1 g甲基强的松龙和静脉注射3天免疫球蛋白（IVIG；2 g/Kg），然后每月进行IVIG治疗，并逐渐减少口服强的松龙的剂量。由于持续的致残症状，4个月后，患者接受了5次隔天的血浆置换治疗，症状稳定。首次入院8个月后，患者继续表现出小脑共济失调，伴有突出、眼球震颤、构音障碍和肢体运动障碍。她神经系统检查的其余部分不明显。

决定用利妥昔单抗(375 mg/m)治疗患者^二每周4周）。她仍然每天服用中等剂量的强的松龙10毫克。试图停用泼尼松龙剂量进一步导致小脑共济失调恶化。在利妥昔单抗诱导疗程结束两个月后，患者报告尽管有小脑功能障碍的持续症状，但她的运动能力和平衡能力仍有主观改善。

在诊断出抗GAD抗体相关小脑共济失调约18个月后，患者被诊断为胰岛素依赖型糖尿病。由于症状恶化，她无法将泼尼松龙降低到每日10毫克以下。患者报告说，在利妥昔单抗治疗后，最初看到的益处逐渐消失；因此，决定重复利妥昔单抗治疗（1 g IV）。霉酚酸酯莫菲提随后被引入作为维持免疫抑制治疗（最初为500毫克bd）和泼尼松龙每日10毫克。

确诊时，GAD抗体滴度为1091 U/mL。两年后，在接受包括利妥昔单抗在内的免疫治疗后，滴度仍升高至1134 U/mL。

5年后，她首次出现明显的原因不明的体重下降，患者出现肌肉痉挛和痉挛，特别是影响椎旁肌肉组织，也涉及颈部和下巴。患者接受了一项高兴奋性神经生理学研究（外突反射测试）。在右侧内侧神经刺激后，有证据表明脊髓反射性肌阵挛典型的阳性外突反射支持了抗GAD抗体相关的僵硬综合征的诊断（表1个).

表格1个显示了右正中神经刺激后的外突反射的证据，典型的反射性肌阵挛，以僵硬人综合征为特征。刺激正中神经时，在50.52-63.54毫秒的潜伏期内，腹直肌开始出现反射性肌电活动。随后，副棘肌（PSP）和胸锁乳突肌（SCM）出现头尾向的募集，潜伏期为49.48-91.15毫秒。

当患者首次出现神经系统症状时进行MRI脑造影，然后每年进行一次。当患者表现为僵硬者综合征时进行最后一次MRI脑成像。所有扫描均正常。

三。讨论

我们报告一位年轻女性首次出现不明原因的体重下降和小脑功能障碍。随后，在血清和脑脊液中都发现了抗广泛性焦虑症抗体。她接受类固醇、静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗和霉酚酸酯治疗。5年后，在使用类固醇(每天10毫克)和霉酚酸酯(每天两次500毫克)治疗时，她出现了与僵硬症一致的体征和症状。本病例报告强调了由抗广泛性焦虑症抗体导致的序贯性神经综合征的可能性。

抗广泛性焦虑症包括一系列不同的神经症状。僵硬人综合征是最常见的表现，其次是小脑共济失调和其他神经系统综合征[二]。最近，与自身免疫性脑炎和药物难治性癫痫的关系已被描述[5个]. 与抗GAD抗体综合征相关的其他神经表现包括脑干功能障碍、动眼神经紊乱和腭肌阵挛[5个]. 这些情况可能表现为副肿瘤综合征[5个]. 自身免疫性疾病如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎和恶性贫血常与抗GAD抗体综合征有关[1个]。

我们注意到在治疗过程的后期，病人被诊断为1型糖尿病。虽然抗gad抗体呈阳性，但其他与糖尿病相关的自身抗体如胰岛细胞胞浆自身抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、胰岛素瘤相关的2自身抗体(IA-2A)和锌转运体8抗体(ZnT8)未被检测。在诊断出广泛性焦虑症后，她接受了脉冲四甲基强的松龙和低剂量维持强的松龙治疗。我们认为她的1型糖尿病是广泛性焦虑症的一种关联，因为这在文献中有很好的描述，而不是类固醇治疗的结果。

与抗GAD抗体相关的神经系统综合征是由它们在血清和脑脊液中的存在来定义的。GAD酶存在于65和67两种亚型中，GAD 65是最具免疫原性的亚型[5个]. 放射免疫法和酶联免疫吸附法都是检测抗GAD抗体的技术。免疫组化显示一个特征性的模式，抗GAD抗体显示大鼠小脑标本的突触前染色，而放射免疫测定值≥2000 U/mL被认为是神经综合征患者阳性的阈值[二]. 脑脊液中GAD抗体的检测表明鞘内合成是一种与GAD抗体相关的神经系统综合征的有力标志[5个]。

这种疾病的治疗包括免疫抑制，症状的治疗，以及潜在的自身免疫性疾病或癌症的治疗。静脉注射免疫球蛋白、类固醇和血浆置换的免疫治疗据报道有不同的成功率[5个]. 疗效不佳的原因被认为是由于抗原在细胞内的位置。一些病例报告显示利妥昔单抗治疗强直综合征的疗效[6个，尽管一项随机安慰剂对照研究未能证明有任何显著的益处[7个]. 对于痉挛和强直的症状管理，使用了苯二氮卓类和巴氯芬等GABAergic药物。

虽然抗GAD抗体相关的神经系统综合征是孤立发生的，但很少有与我们的病例类似的僵硬人综合征和小脑共济失调的病例报道。与患有孤立性僵硬人综合征的患者相比，患有僵硬人综合征和小脑共济失调的患者的鞘内GAD抗体合成率更高[八]。在我们的文献综述中，我们发现了六个研究，描述10个病人总结在表中二[三,4个,八–11个]. 10例患者中，6例为女性，而1型糖尿病与6例相关。三名患者在最初的症状表现为僵硬人综合征和小脑共济失调。在另一些患者中，僵硬者综合征后伴有小脑共济失调，反之亦然。这些病例对静脉注射免疫球蛋白和类固醇有不同的反应。最近的一个病例报告显示对血浆置换和利妥昔单抗反应良好[11个]. 我们的患者与文献中报道的这些病例有一些相似之处（女性、与1型糖尿病的关系、以小脑共济失调为先的僵硬人综合征的顺序表现）。

抗GAD抗体相关的神经系统综合征包括边缘脑炎、癫痫（特别是颞叶癫痫TLE）、僵硬人综合征和小脑综合征。一些临床线索可能有助于选择合适的抗体检测候选人。一项基于不明病因迟发性TLE的研究发现，21%的患者抗GAD抗体阳性。这些病人通常有药物耐受性癫痫伴发抑郁、记忆障碍和其他自身免疫性疾病[德意志北方银行]. 另一项研究评估了新发癫痫或病因不明的癫痫患者，发现12.5%的抗GAD抗体阳性。他们提出了一个临床评分（癫痫抗体患病率评分，APE评分）来选择患者进行抗体检测。该评分的临床特征包括精神状态改变、癫痫发作、神经精神改变、自主神经功能障碍、病毒前体、药物抵抗性癫痫发作、脑脊液异常、脑MRI改变和潜在的恶性肿瘤。他们发现APE评分≥4，预测抗体阳性结果的特异性和敏感性为82%[13个]. 总的来说，抗GAD抗体相关的神经系统疾病通常见于年轻或中年女性，并常与其他自身免疫性疾病和抗体相关[14个,15个]。

这一表现提高了进行性脑脊髓炎与强直和肌阵挛（PERM）作为潜在鉴别诊断的可能性。这种情况通常表现为肌肉僵硬、肌阵挛、步态共济失调、行为改变和认知能力下降[16个]. PERM通常与甘氨酸受体抗体有关，但少数患者可检测到抗GAD抗体[16个]。在我们的病例中，包括正常的MRI脑扫描在内的整个临床图像符合抗广泛性焦虑症的诊断。

在这个病例报告中，我们强调了由于抗GAD抗体而导致的罕见的强直人综合征和小脑共济失调的结合。我们强调这些患者长期随访的重要性，考虑到不同神经综合征的晚期发展的可能性。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考文献

1. M、 Vianello，B.Tavolato和B.Giometto，“谷氨酸脱羧酶自身抗体和神经系统疾病”神经科学，第23卷，第4期，第145-151页，2002年。视图:发布者网站|谷歌学者
2. A、 Saiz，Y.Blanco，L.Sabater等人，“与谷氨酸脱羧酶抗体相关的神经综合征谱：这种相关性的诊断线索，”大脑，第131卷，第10期，第2553-2563页，2008年。视图:发布者网站|谷歌学者
3. J、 -Y.Kim，E.J.Chung，J.-H.Kim，K.-Y.Jung和W.Y.Lee，“抗谷氨酸脱羧酶抗体相关小脑共济失调、僵硬人综合征和多神经病变中类固醇治疗的反应”运动障碍，第21卷，no。2006年第2263-2264页。视图:发布者网站|谷歌学者
4. S、 Kono，H.Miyajima，M.Sugimoto，Y.Suzuki，Y.Takahashi和A.Hishida，“与小脑共济失调和高谷氨酸脱羧酶抗体滴度相关的僵硬人综合征”内科，第40卷，第9期，第968-9711901页。视图:发布者网站|谷歌学者
5. J、 F.Baizabal Carvallo，“与谷氨酸脱羧酶抗体相关的神经综合征”自身免疫杂志，第101卷，第35-47页，2019年。视图:发布者网站|谷歌学者
6. R、 Fekete和J.Jankovic，“利妥昔单抗改善儿童僵硬人综合征”神经内科病例报告，第4卷第1期2、第92-96页，2012。视图:发布者网站|谷歌学者
7. M. C. Dalakas, G. Rakocevic, J. M. Dambrosia, H. Alexopoulos，和B. McElroy，“利妥昔单抗在僵硬患者中的双盲安慰剂对照研究”神经学年报，第82卷，第2期，第271-2772017页。视图:发布者网站|谷歌学者
8. G. Rakocevic, R. Raju, C. Semino-Mora和M. C. Dalakas，“患有小脑疾病和高滴度抗广泛性焦虑症的僵硬的人综合征”，神经病学，第67卷，第6期，第1068-1070页，2006年。视图:发布者网站|谷歌学者
9. B、 Giometto，D.Miotto，F.Faresin，V.Argentiero，T.Scaravilli和B.Tavolato，“强直综合征和共济失调患者的抗γ-氨基丁酸能神经元自身抗体”神经科学杂志，第143卷，第1-2期，第57-59页，1996年。视图:发布者网站|谷歌学者
10. B、 M.Ances，J.O.Dalmau，J.Tsai，M.J.Hasbani和S.L.Galetta，“谷氨酸脱羧酶抗体患者的眼球震颤和肌肉痉挛。”美国眼科杂志，第140卷，no。1, pp. 142-144, 2005。视图:发布者网站|谷歌学者
11. S、 M.Schaefer和J.J.Moeller，“抗GAD抗体综合征伴小脑共济失调、僵硬人综合征和边缘脑炎，”神经病学：临床实践，第5卷第1期6, pp. 502-504, 2015。视图:发布者网站|谷歌学者
12. M、 Falip，M.Carreño，J.Miró等人，“谷氨酸脱羧酶抗体颞叶癫痫的患病率和免疫谱”欧洲神经学杂志，第19卷，no。6，第827-833页，2012。视图:发布者网站|谷歌学者
13. D、 Dubey，A.Alqallaf，R.Hays等人，“未知病因癫痫患者的神经系统自身抗体患病率，”神经病学，第74卷，否。4、2017年第397-402页。视图:发布者网站|谷歌学者
14. A. M. L. Quek和O. O 'Toole，“自体免疫癫痫:神经自体免疫的进化科学及其对癫痫治疗的影响，”神经病学研讨会，第38卷，第3期，第290-302页，2018年。视图:发布者网站|谷歌学者
15. S、 Liimatainen，M.Peltola，L.Sabater等人，“癫痫患者谷氨酸脱羧酶抗体的临床意义，”癫痫，第51卷第1期。2010年第760-767页。视图:发布者网站|谷歌学者
16. A、 Carvajal Gonzalez，M.I.Leite，P.Waters等人，“烫发和相关综合征中的甘氨酸受体抗体：特征、临床特征和结果，”大脑，第137卷，否。8、2178-2192页，2014视图:发布者网站|谷歌学者

版权

版权所有©2020 Sinali O.Seneviratne等人。这是一篇在知识共享署名许可协议，它允许在任何媒体中不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用了原始作品。