系统性肥大细胞增多症:一种罕见的肝硬度增加

文摘

评估肝脏硬度(LS)瞬时弹性成像(Fibroscan)显著提高肝纤维化的非侵入性诊断。我们在这里报告一个55岁的患者大幅增加LS由于未知的系统性肥大细胞增多症。病人最初出现体重增加,夜间瘙痒,转氨酶增加,bilirubinemia和血小板减少。腹部超音波显示腹水,肝肿大,脾肿大。此外,LS 75 kPa (IQR 0 kPa)显然超过了截止值12.5 kPa的F4肝硬化。然而,肝脏标本组织学分析显示肝脏参与系统性肥大细胞增多症和排除肝硬化。一个额外的CT扫描发现传播骨骼病变。与Midostaurin为期三个月的治疗后,LS略微下降到31.9 kPa (IQR 8.3 kPa)。这个例子说明了扩散正弦肿瘤浸润是一个陷阱在肝硬化的非侵入性诊断。总之,完善临床提高LS算法还应该包括肥大细胞增多症除了炎症、充血和胆道梗阻。

1。介绍

在过去的六年里,瞬时弹性成像(TE), Fibroscan)已成为建立关键工具的快速和非侵入性评估肝纤维化和肝硬化(1]。TE确定肝脏刚度(LS)再现性高大约95%的病人和LS已被证明是在良好的协议与纤维化的程度阶段各种肝脏疾病患者(2- - - - - -5]。在这些研究的基础上,截止值高于12.5 kPa的阐述了歧视的肝硬化(F4)而LS值低于6 kPa视为正常(6,7]。肝活检是黄金标准评估肝纤维化或肝硬化是一种外科器械手术,可能罕见但严重的并发症。此外,肝脏活组织检查的准确性评估肝纤维化有一定的局限性,因为著名的抽样错误和interobserver可变性(8- - - - - -12]。然而,肝脏活组织检查和测量LS应当被视为协同诊断方法。因此,虽然TE的抽样误差大大减少对肝纤维化评估活检相比,组织学提供了许多有价值的诊断信息。此外,因素已确定增加LS无论纤维化。这些因素包括肝充血(13),炎症(14,15),或胆汁淤积16]。为了避免潜在的增加了LS误解,这些因素的精确知识具有重要的影响对纤维化评估TE的使用。最近,新的改进算法被开发出来增加诊断的准确性(7,17LS,包括及时的腹部超声检查和实验室测试。在这里,我们描述一个案件大幅升高的肝参与系统性肥大细胞增多症LS没有肝硬化。因此,进一步的临床实体添加到LS强调增加的鉴别诊断疾病准确输入LS评估的必要性。

2。案例展示

现年55岁的男子被医院确诊为减肥20公斤的6个月,疲劳,和增加夜间瘙痒主要集中在下肢。其余病人的历史是平淡无奇。体检是正常的,除了微微无痛的颌下淋巴结肿大。胸透和心电图正常。最初的实验室检测显示贫血(Hb 9.6 g / dl)和明显的血小板减少症(65 /问)。白细胞计数升高(15.8 / nl)是c反应蛋白与正常21.7 mg / l (< 0.5)。肝酶升高(65 U / l, GPT 74 U / l, 329年GGT,美联社830 U / l,胆红素2.4 mg / dl)而合成参数,如白蛋白和印度卢比是正常的。血清铁蛋白也升高(581 ng / ml)。

腹部超音波显示腹水和肝肿大(身高直径19厘米)和脾脏(16.3厘米)。肝脏回声是同质的,没有经典的迹象肝硬化肝表面的检测,如结节性方面或络脉如将近脐静脉。LS评估Fibroscan (XL探针)大幅增加75 kPa (IQR 0 kPa,成功率100%)。这个值代表Fibroscan设备的检测上限,超过截止值的肝硬化(F4;12.5 kPa)。一个额外的CT扫描显示骨转移和可疑的腹膜癌扩散传播。上、下消化道内窥镜检查是正常的。

进行肝活检显示轻度门户纤维化,但排除肝硬化(图1)。相比之下,有门户网站、正弦和结节性浸润的梭形细胞与卵圆核染色质密度和适度开发苍白的细胞质。这些细胞阳性CD117 (c - kit)和CD68和通过免疫组织化学方法对CD1a不利,从而确定为肥大细胞。

肥大细胞增多症的皮肤表现很明显变红的身体和下肢和红色丘疹胫前粘液性和皮肤活检证实了。在进行骨髓活检是展示一个广泛的骨髓浸润的非典型肥大细胞和一个显著降低造血作用(图2)。遗传分析骨髓允许识别的点突变(D816V) kit基因(c - kit)是负责hyperactivation生长受体的工具包(酪氨酸激酶)肥大细胞表面18]。因此,系统性肥大细胞增多症的诊断成立于这个病人。因此,血清类胰蛋白酶水平是升高200 ng / l(正常1 - 11.3 ng / ml)。

的过度渗透骨髓和其他真皮外的器官与肥大细胞建议病人遭受咄咄逼人的系统性肥大细胞增多症。证实了这几个额外的关键标准咄咄逼人的存在形式(所谓的c-findings)如血球减少,肝脾肿大,腹水,吸收不良,和减肥。因此,直接用一种酪氨酸激酶抑制剂治疗开始。达沙替尼是Kit-D816V以来使用积极的病人被认为对伊马替尼耐药。此外,患者瘙痒与h -阻滞剂治疗。质子泵抑制剂预防胃溃疡的开发管理。因为病人在6周内没有回应达沙替尼和腹泻恶化,他参加Midostaurin PKC412研究。挑起6周后还显示进步的疾病包括进一步肿大的脾脏,肝脏以及颈、腋下的,和腹股沟淋巴结,类胰蛋白酶水平增加到410g / l,越来越弥漫硬化的骨架,增加骨密度。目前,病人已略有改进与Midostaurin为期三个月的治疗后,肝硬度下降到31.9 kPa (IQR 8.3 kPa,成功率100%)。

3所示。讨论

3.1。系统性肥大细胞增多症

肥大细胞增多症定义为克隆扩张和积累的肥大细胞(至少在一个器官19]。发病率很低,5箱每100万人;大多数病例发生在孩子。根据世界卫生组织,主要症状包括皮肤或系统性的形式(20.]。酪氨酸激酶工具包中的D816V点突变(c - kit)在80%的病例中发现被认为是司机突变导致永久性受体激活和顺向增殖,因此肿瘤突变肥大细胞克隆的扩张。几个额外的致癌基因的激活和其他突变可能导致更积极的发展形式出现在我们的病人21]。一般症状,比如低血压、冲洗和呼吸困难直接由肥大细胞激活,而当地的症状是由于器官浸润。骨髓参与存在于大多数病人(90%),其次是胃肠道的参与,肝、脾和淋巴结。胃肠道症状是不具体的,包括腹痛,恶心,呕吐,腹泻(22,23]。完成分段的系统性肥大细胞增多症,骨髓活检是必需的。目前,酪氨酸激酶抑制剂是主要治疗策略。伊马替尼是很少使用,因为80%的病人有D816V基因型,因此对这种药物产生抗药性。达沙替尼是更有效和耐受性良好24]。新型药物包括Nilotinib (bcr - abl酪氨酸激酶抑制剂)和Midostaurin [25]。Midostaurin的有效抑制剂酪氨酸激酶FTL3 (Fetal-Liver-Tyrosine-Kinase 3), hematopoetic前体的受体细胞。20日二期最近的一项研究难治性AML患者或高档骨髓增生异常综合征表现出显著减少外围爆炸的26]。目前,Midostaurin在第三阶段研究急性髓系白血病的治疗和积极形式的系统性肥大细胞增多症(27]。

3.2。肝硬度增加了系统性肥大细胞增多症

目前的情况是非凡的原因有两个。首先,它是第一个描述大大增加LS的系统性肥大细胞增多症患者肝脏介入。第二,它添加了一个进一步如果不是罕见的临床实体增加LS的鉴别诊断。尽管LS早已确立作为优秀的非侵入性参数的评估肝硬化,肝充血等临床条件(13),炎症(14,15),或胆汁淤积16]已知大大增加LS纤维化阶段独立的。此外,肝淀粉样蛋白的沉积增加LS显示没有肝硬化(28,29日]。

我们最近暗示这些LS干扰条件可以分为两大类7,17]:他们要么是由沉积的矩阵如胶原纤维发生期间或与肝内压力增加等机械胆汁淤积或肝脏充血(图3)。Inflammation-dependent增加LS也主要是压力驱动的因为它是伴随着与炎症细胞浸润,间质液的增加,增加的细胞大小(膨胀)。主要目标的最优诊断LS的解释,因此,准确的疾病类型明显歧视病人矩阵-和压力条件。由于这些原因,我们认为腹部超声检查和实验室检测强制TE (LS的正确解释的7]。超声成像是一种非常健壮的和快速的方法排除清单胆汁郁积,结节状肝质量,或堵塞。

我们目前的系统性肥大细胞增多症的诊断主要是由肝脏活检建立适合这个概念。在这种情况下,肝脏是由肥大细胞大规模渗透,反过来,导致增加了肝脏体积和LS,因此。因为病人也显示增加转氨酶、胆红素水平,血小板减少症,腹水,他可能已经被表面很容易被误认为有肝硬化筛选虽然他的一些投诉等肝硬化的非典型的快速减肥和夜间瘙痒。从基本的考试,正常肝合成参数和缺乏古典的超声信号的肝硬化是高度指示性肝硬化可能不是正确的诊断。LS的增加似乎主要是由于肥大细胞浸润,因为只有轻度转氨酶水平增加,低于100 U / l。此外,治疗期间,LS没有增加转氨酶下降了50%。假阳性的LS也可以排除由于腹水虽然腹水之前被视作一个瞬时弹性成像的排除标准。最近,我们可以证明,(a)可以执行TE的腹水使用XL有时甚至M探针(b)腹腔压力随之增加不影响LS和(c)正常LS允许排除肝腹水的原因(30.]。

图4显示了一个更新的诊断算法LS的解释。目前,使用可用的探针(S、M和XL探针),95%的病人可以衡量TE。在一个正常的LS排除了任何严重的慢性肝病7),腹部超声检查和实验室测试应该执行的情况增加LS排除拥堵,胆汁淤积,或者,如下所示,与肥大细胞浸润。在转氨酶升高的情况下高于100 U / l,肝硬化的诊断也是不确定的,除非LS超过30 kPa。这些干扰因素,区分肝硬化和干预是必要的,如抗利尿治疗,胆管减压,例如,通过胆道引流,或治疗潜在的肝炎,例如,酒精解毒(13,16,17]。这些干预措施最终将删除增加LS的“压力相关组件”。我们最近表明,重新评估这类干预措施后的LS将更好的与纤维化阶段(17]。我们的案例也表明LS实际上可能促使在某些情况下,肝活检。以前,有担心LS测量会让大多数病人从肝脏活组织检查5,31日)现在确实有肯定的情况下,肝活检可以省略或推迟。然而,如本例中所示,增加LS在冲突的背景下进一步临床研究结果表明,组织学评估可能需要最后解决诊断。

在我们看来,此案进一步表明,自动增加LS不能解释为肝硬化。相反,具体疾病类型支持额外的信息,比如超声波成像实验室检测和其他临床结果对于LS的正确解释是至关重要的。在某些情况下,病理上高架LS甚至可能促使病人进一步进行组织学分析。因此,我们添加柱状细胞渗透作为额外的LS增加条件。

缩写

LS:	肝硬度
TE:	瞬时弹性成像。

确认

本研究支持迪特马尔老板霍普和迪特马尔Lautenschlager基金会的资助。

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