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汉娜·l·m·Rajala Veli-Jukka安提拉,Mikko Haapio, Mikko ai Keranen,乌拉Wartiovaara-Kautto, Riikka Raty, ”Gemtuzumab-Ozogamicin-Related受损Hemoglobin-Haptoglobin清除目标/肿瘤毒性Anti-CD33 AML疗法:两种情况的报告”,在血液学案例报告, 卷。2021年, 文章的ID6641349, 6 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/6641349
Gemtuzumab-Ozogamicin-Related受损Hemoglobin-Haptoglobin清除目标/肿瘤毒性Anti-CD33 AML疗法:两种情况的报告
汉娜·l·m·Rajala
,1
Veli-Jukka安提拉,2
Mikko Haapio,3
Mikko人工智能Keranen,1
乌拉Wartiovaara-Kautto,1,4
和
Riikka Raty1
1血液学、赫尔辛基大学医院综合癌症中心和赫尔辛基大学,芬兰赫尔辛基
2传染性疾病,炎症中心,赫尔辛基大学医院和赫尔辛基大学,芬兰赫尔辛基
3肾脏学、赫尔辛基大学医院和赫尔辛基大学,芬兰赫尔辛基
4应用肿瘤基因组学研究项目,医学院,芬兰赫尔辛基,赫尔辛基大学
文摘
Gemtuzumab-ozogamicin(去)是一种人性化anti-CD33抗体,这是细胞毒性calicheamicin共轭。它是用于治疗急性髓系白血病(AML)结合化疗。我们在这里描述两个GO-treated急性髓系白血病(AML)例:病人遭受有毒综合症,表现为受损hemoglobin-haptoglobin hemolysis-related产品的收集和积累。我们的观察和先前的报告表明,反应是由GO-targeted破坏CD33 + CD163 +单核细胞/巨噬细胞,负责hemoglobin-haptoglobin复合物的间隙。血浆乳酸脱氢酶的崛起是一种潜意识的早期迹象的反应,和两个病人有高水平的自由血浆血红蛋白,但等离子体结合珠蛋白和胆红素水平是正常的。症状包括感染性发热和心脏测试和异常情况下的第一个病人,严重的神经系统症状,重症监护室导纳。治疗性血浆交换支持患者,直到恢复正常的造血作用。症状可能与感染性并发症容易困惑的器官损伤。关于gemtuzumab-ozogamicin使用的不断增加和其他新兴CD33-targeted细胞疗法,我们想强调这可能主要是未知的和诊断的毒性。
1。介绍
Gemtuzumab-ozogamicin(去)是一种人性化anti-CD33单克隆抗体,与一个非常强大的细胞毒性剂和n -乙酰伽马calicheamicin。CD33表达最表面的急性髓系白血病(AML)爆炸和不成熟的髓细胞。(1]相关的不良事件,例如血球减少和肝毒性,导致其退出市场在2010年因未能证明其生存获益,因为toxicity-related死亡率的增加。(2]2017年,恢复了FDA的批准,EMA,随着研究小剂量分次显示更好的安全性和整体效益,特别是在AML患者良好的细胞遗传学(3- - - - - -6]。
在这份报告中,我们提出两个病人遭受危及生命的GO-related hemoglobin-haptoglobin清除受损,表现为非典型的血管内溶血反应。早些时候轶事报道表明,GO-targeted破坏CD33 + CD163 +单核细胞/巨噬细胞导致废除间隙hemolysis-related产品(7,8]。关于去使用的不断增加和其他新兴CD33-targeted细胞疗法,我们想强调这个未知和定义糟糕的目标/肿瘤毒性和分享我们的经验成功的抢救与治疗性血浆交换(tp)。两个病人同意出版的临床数据。
2。案例展示
患者1:21岁的健康女性被诊断出患有core-binding因素(CBF)与急性淋巴细胞白血病(t (8;12)(q21.3;的时候),对应RUNX1 / RUNX1T1成绩单。一线治疗后(表1)、微小残留病(MRD)的积极性还发现0.02%的骨髓(BM)。病人然后搬到芬兰。第一次来我们中心,一个绚丽的BM-relapse发现只有14周后最后整合周期的开始。我们发起了一个7 + 3的结合分级(表1)。性口炎和cytarabine-related皮肤反应,从13日开始,病人患有高烧,萎靡不振,艰难梭状芽胞杆菌结肠炎,口服HSV感染。此外,肠球菌都有效败血症坚持从21天,但未发现深感染病灶或心内膜炎。人类疱疹病毒6核酸测试(HHV6-NAT)是积极的(图25天1)。毒性反应的第一个迹象,血浆乳酸脱氢酶(P-LD)从天11开始上升。反应升级迅速从19天,当血液样本成为宏观溶血性。自由血浆血红蛋白(P-Hb)明显上涨,但P-haptoglobin (P-Haptog)和P-Bilirubin (P-Bil)矛盾的是正常的,不同于典型的血管内溶血(图1、表2)。肾脏和肝脏测试仍然正常,但血浆肌钙蛋白水平升高,高血压病人。
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缩写。AML:急性髓系白血病;BM,骨髓;CBF core-binding因素;CR,完全缓解;中国国际广播电台、铬的不完全恢复血液计数;国旗,fludarabine-HD-AraC-granulocyte刺激因子;去,gemtuzumab-ozogamicin;HD-AraC,大剂量阿糖胞苷;人类疱疹病毒6型HHV6,; HSV, herpes simplex virus; mo, months; MRD, minimal residual disease; MUD, matched unrelated donor; NA, not accessible; PD, progressive disease; SCT, stem cell transplant; and TPE, therapeutic plasma exchange. |
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缩写:ALT,丙氨酸转移酶;B,血;BM,骨髓;CRP, c反应蛋白;Hb,血红蛋白;LD,乳酸脱氢酶;NAA,无法分析;P,等离子体;plt、血小板;红细胞,红细胞; TnI, troponine I; WBC, white blood cell. |
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降低毒性P-Hb和其他潜在的有害物质的数量与hemolysis-like反应,防止进一步的器官损伤,治疗性血浆交换(tp)进行第23到25天,36-38 43-45,百分比较。在每一个山丘,一个卷的等离子体(约5%的病人的体重)交换,取而代之的是4 - 5%白蛋白和Octaplas-LG®等离子体通过透析导管。我们使用柠檬酸和低分了体重肝素,伊诺肝素抗凝血剂。
尽管以前抗生素和重复tp,感染性发烧没有回应治疗。35天,病人被送进重症监护室(ICU)癫痫发作后四天。核磁共振扫描显示脑microhemorrhages。脑脊液(CSF) HHV6-NAT是正面的。
高水平的P-Hb P-LD一直持续到第一个45天恢复造血作用(图的迹象1、表2)。然而,发烧持续和新病毒肺炎等变化的CT扫描与亚急性心脏填塞需要经皮心包引流。免疫心包炎和肺炎被怀疑和强的松1毫克/公斤开始63天的临床反应。病人在81天终于可以出院。
在随访期间,心脏功能恢复和肺功能改善的部分。病人仍在阴性mrd完全缓解(CR)和接受同种异体干细胞移植。
病人2:一个24岁的女性被诊断出患有CBF-AML (inv16,对应CBFB-MYH11融合基因)。肺结核已经治愈了9个月的4个毒品治疗一年半前,否则她的病史是不起眼的。我们发起了一个7 + 3结合的单剂(表1)。广泛cytarabine-related皮肤反应和粘膜炎和高烧从第四天开始观察。血培养和病毒样本仍然负面。因为怀疑hyperinflammation (P-ferritin > 16500μ5509 g / L, P-IL2R kU / L),我们从16天:注射皮质类固醇发热反应但P-LD迅速增加。P-Hb玫瑰在最高(410 mg / L),和病人的血浆的颜色稍微变暗而P-Haptog和P-Bil保持正常。高血压和心动过缓观察。我们没有看到任何其他毒性反应引起的靶器官损害的迹象。我们每天进行先发制人的tp -在天。不再需要tp, P-LD P-Hb拒绝后22天一起恢复造血作用。CR MRD-positivity较低(CBFB-MYH110.02%)被发现在大英博物馆在29天。
3所示。讨论
我们在这里描述一个罕见但致命的GO-related目标/肿瘤毒性、患者的打捞与tp直到造血恢复。基于之前的出版物,我们怀疑hemolysis-like反应和积累hemolysis-related产品造成的损害血红蛋白量触珠蛋白清除(7,8]。先前的报道描述的患者经历了感染性高热和整体低迷,高血压,神经系统症状,腹痛。没有幸存下来,由于持续的反应或进步的疾病(表1)。
在血管内溶血,等离子体触珠蛋白耗尽绑定过多的游离血红蛋白,防止其肾毒性和渗透。CD33 +成熟组织巨噬细胞内化的复合物通过CD163清道夫受体(9]。Maniecki等人推测anti-CD33-mediated CD33 + CD163 +巨噬细胞的破坏,随后受损CD163-mediated hemoglobin-haptoglobin清除导致矛盾的积累结合珠蛋白和血浆血红蛋白(7]。我们两个病人没有著名的血管内溶血,因为他们不需要红细胞输血反应的开始。P-Hb过剩的起源尚不清楚,但我们怀疑它可能是部分相关anti-CD33-mediated脾脏红髓巨噬细胞的破坏:这些细胞是负责维护hemoglobin-haptoglobin扫气,和他们的破坏可能游离血红蛋白释放到等离子体。(10]。
山丘被用来去除循环抗体和免疫复合物(11]。这是标准治疗血栓性血小板减少性紫癜,它删除ADAMTS13-blocking抗体(12]。然而,TPE通常并不是有效的在自身免疫性溶血性贫血13]。在我们的病人,我们使用TPE防止毒性相关的免费血浆血红蛋白、血红素和其他潜在的有毒分子与炎症相关的条件。
hemoglobin-haptoglobin清除受损的发生率可能高于报道,相关的临床表现可能会有所不同从无症状到危及生命。感染性并发症和相关器官损伤在AML疗法可能会混淆或延迟反应的检测。目前推荐的低剂量的似乎是更好的容忍,但反应可能是dose-independent。其他CD33-targeting疗法,如CD33-directed嵌合抗原受体(汽车)T细胞,正在调查(14]。类似的毒性可能在CD33汽车T细胞疗法,可以推测反应甚至可以延长汽车T细胞的持久性和增强细胞因子释放综合征。
触发器负责倾斜的天平向P-Hb积累尚不清楚。患者1病人有严重的传染病问题和2遭受广泛cytarabine-related皮肤毒性,这可能是导致hyperinflammatory状态。我们没有检测遗传突变导致免疫缺陷或增加对毒性的易感性(皮肤活检和基因测序)。
根据我们的经验,P-LD似乎是一个早期生物标志物的严重不良事件。我们建议遵循P-LD GO-treated病人,如果它上升,尤其是1 - 2周后去管理(外肿瘤溶解的时间框架),P-Hb应该分析。我们的第一个病人存活这毒性与重复tp,和类似的反应是怀疑第二个病人的情况。基于我们的经验,tp的启动可能支持通过骨髓发育不全患者,直到恢复正常hemoglobin-haptoglobin扫气。
数据可用性
没有数据被用来支持本研究。
信息披露
所有作者是赫尔辛基大学医院的员工,芬兰赫尔辛基。
的利益冲突
h·l·m·r·m . h .没有利益冲突。v . j . a .已经收到了从辉瑞演讲费,默沙东,阿斯特拉,Unimed,罗氏,BMS,生原体,参与为π在水痘带状疱疹疫苗的研究(GCK),并收到了格兰特研究肺炎球菌疫苗研究艰难梭状芽胞杆菌疫苗研究(辉瑞)。m·a·k为诺华提供了咨询服务,安进,Janssen-Cilag,辉瑞公司和Incyte的所有权Iovance Biotherapeutics (IOVA),并已收到协议医疗、谢礼,Abbvie,阿斯特拉安进,武田。美国w . k .为辉瑞和Sanofi-Genzyme提供了咨询服务。r . r .一直在罗氏公司的顾问委员会,诺华,辉瑞,阿斯特拉。
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