功效Inotuzumab Ozogamicin + Ponatinib紧随其后的是同种异体干细胞移植的患者复发费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病

文摘

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph值+)是一种激进的疾病与贫穷的结果。尽管公司酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗策略,化疗后的患者复发+ TKI差总生存期(OS)和更少的机会进行造血干细胞移植(HSCT)仍然是唯一的治疗方法。因此,新的药物,如antibody-targeted疗法单独或结合TKIs,为患者提供新的治疗方案。然而,inotuzumab + ponatinib有限的组合应用程序。我们报告一例病人受Ph值+所有T315I突变成功治疗后早期复发inotuzumab + ponatinib,紧随其后的是同种异体HSCT和ponatinib维护。

1。介绍

费城染色体(Ph)是最常见的细胞遗传学异常成人急性淋巴细胞白血病(ALL)患者,发现在大约20 - 30%的情况下1]。Ph值+的发病率随着年龄的增加,达到43.8%的患者年龄超过50岁(2]。Ph值+患者都有不良预后与较高的复发和恶化总体生存率。

时代的酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),这些患者的结果已经有了极大的提高,目前,前线护理标准设置TKI结合化疗(3,4]。然而,仍有很高的复发风险,尤其是耐药患者bcr - abl1突变(5]。同种异体造血干细胞移植(HSCT)被认为是缓解,特别是对于年轻的病人接受伊马替尼联合治疗(6]。

新型药物,如有效后一代人TKIs,抗体药物配合,双特异性单克隆抗体,和嵌合抗原受体T细胞(汽车T)治疗,正在开发和Ph值+所有患者的调查7]。

Inotuzumab Blinatumumab取得了可喜的成果,复发/难治性Ph值(R / R) +(所有8,9]。第三代TKI Ponatinib,已经被证明是最有效的TKI Ph患者+,唯一一个能够克服T315I突变(10]。

最近,单克隆抗体的结合(摩)和TKI一直在评估在Ph值+前线或复发/难治性设置(11,12]。然而,inotuzumab + ponatinib有限的组合应用程序。只有一个报告,这些新的药物已经使用顺序与复发病人Ph值+。Pirosa MC等人描述一个年轻的病人Ph′+,第二HSCT后复发,达到长期疾病控制与分子由inotuzumab ozogamicin治疗缓解,供者淋巴细胞输注,ponatinib [13]。

2。材料和方法

我们报告一例病人受Ph值+所有T315I突变成功治疗后早期复发inotuzumab + ponatinib,紧随其后的是同种异体HSCT和ponatinib维护。

3所示。结果

我们的案例中是一位54岁的女性被称为我们医院2019年6月与疲劳,下肢出血点,脾肿大,和全血细胞计数(CBC)异常血红蛋白8.7 g / dL,血小板89×10⁹/ L,白细胞72.01×10⁹/ L。外周血和骨髓的形态学检查显示淋巴母细胞约90%。

流仪分析证实了诊断的前体b细胞与表型:CD19 + + / + + +, CD22 + +, CD10 + + / + + +, HLA-DR + + / + + +, CD34 + + CD38 + / + +, CD13 + + CD33的低,CD123 + / + +, CD71 +低、CD58 + +, CD20 +、CD45 +低,cyCD79a +, nTdT +。骨髓常规细胞遗传学的研究,用GTG条带,显示的Ph值在80%的中期染色体(核型46,XX, t (9; 22) (q34; q11)) (14]。此外,描述了一个中期三倍体8和9 (49,XX, + 8 + 9, t (9; 22) (q34; q1),但被认为是无关紧要的。实时PCR分子分析显示0.0909% bcr - abl Mbcr (b3a2 b2a2)记录。

H-CVAD +甲磺酸伊马替尼治疗是根据协议。2个疗程的治疗后,完全缓解(CR)。治疗持续两个周期,和病人一样的HSCT兄弟计划于2020年3月。前一周计划进入移植单位,协商无症状的病人出现CBC,揭示极端白细胞增多- 143.00十⁹/ L,正常血红蛋白- 135 g / L,和血小板- 125 10⁹/ L。形态学和immunophenotype符合最初的诊断。bcr - ABL / ABL转录水平是40%。T315I突变检测。

2020年3月,inotuzumab治疗发起和管理协议:0.8毫克/ m²静脉输液+ 1和0.5毫克/天²静脉输液在+ 8 + 15天所描述的Kantarjian et al。8]。糖皮质激素是第一次输液前inotuzumab为了减少白细胞计数,降低肿瘤溶解综合征的风险。Ponatinib的剂量30毫克每日添加第一inotuzumab管理。没有注册的严重毒性等级3和4。第一次循环后,病人实现完整的CR与深分子反应(DMR) (BCR - ABL / ABL = 0.0023%, 4.5日志)HSCT。

2020年4月,HSCT是由一个匹配相关使用骨髓捐赠者调节方案(三胺硫磷5毫克/公斤2天,氟达拉滨30毫克/ m²5天,3天busilvex 3.2毫克/公斤)和动员外周血干细胞(CD34 + 2.14×10 ^ 6 /公斤)。重估+ 30天透露DMR (BCR - ABL / ABL = 0.0047%, 4.3日志)。Ponatinib维护发起的剂量30毫克/天。病人DMR每月跟进和维护。6月,一个无症状的肝酶的增加是注册ALT - 524.7 U / l(范围10-49 U / l) ASAT - 257.6 U / l(范围0-34 U / l),高山- 358 U / l (45 - 129 U / l), GGT 208 U / l(范围0-38 U / l)和乳酸脱氢酶- 437 U / l(范围208 - 378 U / l)。感染或自身免疫性肝炎被排除在外,没有移植物抗宿主病的迹象。毒性被怀疑,ponatinib停了下来。治疗后一个月后,熊去氧胆酸和水飞蓟素,肝脏指标归一化和Ponatinib重启15毫克/天的剂量。

报告的时候,病人无症状,持续的分子响应(BCR - ABL / ABL = 0.000097%, 6日志)。维护与ponatinib仍在15毫克/天的剂量与良好的耐受性。

4所示。讨论

我们代表所有的早期复发,不利T315突变,利用摩押的可能性的救援疗法和桥HSCT进行了讨论。inotuzumab和blinatumomab显示优势化疗的疗效。经验与inotuzumab Ph值+所有病人来自inotuzumab的临床试验。Ph值+患者在INO-VATE研究中,CR / CR率的不完整,微小残留病(MRD)和后续HSCT更高inotuzumab臂相比,标准化疗(8]。

Blinatumomab测试与R / R Ph值+成人在第二阶段研究阿尔坎塔拉和显示36%的铬,包括四个10 T315I突变患者,完整的MRD响应在88%的铬反应者,和一个OS 7.1个月(中值9]。

复发的时候,blinatumomab没有批准用于治疗患者的Ph值+。Inotuzumab CD22表达的基础上,应用效果,即使在高肿瘤负担> 50%的骨髓和淋巴母考虑静脉阻塞疾病的风险增加(VOD),报告为主要nonhematologic Inotuzumab相关不良事件(8]。

已经证明T315I突变的存在在Ph值+所有与高度侵略性的疾病表型和抵抗TKI治疗(5]。分析17 TKI-resistant Ph值+白血病病人被发现有一个ABL激酶结构域突变表明,组合使用不同的TKIs和复杂的染色体核型形成可能促进T315I突变的发展。爆炸细胞> 50%的比例和数量的白细胞> 20×10⁹/ L是生存预后不良相关(15]。

Ponatinib是目前第三代TKI批准按标签时没有其他TKIs表示治疗CML患者和Ph值+所有与第二代TKIs或治疗失败后如果发现T315I突变的存在(14]。在第二阶段的速度试验中,在Ph值+所有患者中,41%实现了主要血液反应(玛鲁)与平均6个月时间中玛鲁反应0.7个月(范围0.4 - -5.5个月)。玛鲁持续时间的中位数与Ph值反应者⁺都是3.2个月(范围1.8 - -12.8个月)。CyR主要细胞遗传学反应(老年痴呆),完成了47%和38%的患者,分别。中位无进展生存(PFS)是3.0个月,和操作系统在3年为12%。多变量分析表明,T315I的存在本身并不是一个预测的响应(16]。

最近,一些研究已经评估结合TKI摩押的功效。

blinatumomab回顾性研究显示高功效的组合和TKI (ponatinib,达沙替尼,或bosutinib)在R / R Ph值+所有在爆炸淋巴和慢性粒细胞白血病(CML)阶段的分子反应75%,一年期OS利率为73%。两个病人的分析组T315I突变(17]。

结合blinatumomab-dasatinib在一线设置在第二阶段评估单一群体试验与新诊断成人Ph值+。CR在98%,blinatumomab两个周期后,60%的患者的分子反应。的平均随访18个月,整体存活率为95%和无病生存率为88% (11]。

inotuzumab ponatinib,的结合使用这两种药物高效的Ph值⁺所有与T315I突变,避免由于肝毒性的风险很高。的功效inotuzumab减少肝毒素的TKI,尤其是bosutinib,最近调查。CR在50%的患者中发现,主要的分子响应(MMR) 85%,和操作系统是0.7个月。值得注意的是,T315I突变患者被排除在本研究之外(12]。

虽然经验有限,预计高肝毒性,我们使用了组合inotuzumab + ponatinib实现CR和MRD消极一疗程后,这允许我们继续HSCT。

维护与TKIs移植后应考虑减少复发率在Ph值+。然而,选择TKI和维持治疗的持续时间仍不确定。系统回顾、比较生存结果的第二代TKIs nilotinib HSCT后与第一代TKI伊马替尼,达沙替尼+ Ph值,表明使用所有TKIs allo-HSCT后病人CR1改进操作系统时作为预防性或先发制人的方案。数据表明,第二代TKIs(即有限。,dasatinib) have a better OS, especially in patients with MRD-positive status. Imatinib did not improve OS in patients who were >CR1 at the time of allo-HSCT [18]。

在最近发表的一项研究中,分析了影响TKI维护在Ph值+ HSCT后,59%的患者接受了TKI具有重要的预防或在第一个MRD积极性从95例患者接受ponatinib (11)。allo-HSCT后TKI起始的平均时间为2.4个月(范围days-35月19日)。2年期PFS的患者开始预防移植后3个月内为94.5%(95%置信区间:74.3—-99.0,地中海。PFS = 144密苏里州)相比,3个月后75%的病人接受了TKI移植(95%置信区间:46.8—-82.0,地中海。PFS = 96密苏里州)(值= .041)。TKI预防组的复发率之间类似的病人接受伊马替尼或新一代TKIs。MRD-triggered组中,75%的患者接受伊马替尼复发相比,45%的患者接受了新一代TKI。新一代TKIs可能克服的一些不利的变异,可能会导致较低的复发率在更高级的疾病患者19]。

ponatinib维修过程中,我们注册的肝毒性,要求停止ponatinib和减少剂量。

Ponatinib批准45毫克/天的剂量16]。然而,由于ponatinib剂量之间的密切关系和心血管事件的风险,建议减少剂量。已经证明每个15毫克减少使动脉血栓形成的风险减少大约33%的持续antileukemic活动(20.]。

单克隆抗体的时代和第三代TKI inotuzumab + ponatinib出现一个强有力的组合诱导完整分子反应极高危Ph值+所有T315I突变。TKI维护移植后可能发挥重要作用减少血液复发和提高无病生存在这样的挑战和难治性病例。

数据可用性

没有数据被用来支持本研究。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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