非淋巴结cd5阴性外套细胞淋巴瘤伴继发性TP53缺失

摘要

套细胞淋巴瘤是一种非霍奇金淋巴细胞增生性肿瘤，具有多种临床和形态学变异，主要通过遗传紊乱细胞周期蛋白D1基因座。已经描述了异常表型，但由于病例较少，此类队列的预后数据有限。我们报告了一例具有非淋巴结临床表现、CD5表达异常缺失和伴随17p细胞遗传学缺失的套细胞淋巴瘤。而非淋巴结疾病通常与预后改善相关在套细胞淋巴瘤中，这位67岁的患者经历了一个更具挑战性的临床过程，对化疗的初始反应较差。因此，该病例可能是一种非淋巴结套细胞淋巴瘤，其预后与经典病例相似，这是因为在本例患者中发现了额外的表型和基因改变天津。

1.介绍

套细胞淋巴瘤（MCL）MCL是一种独特的淋巴增生性疾病，需要结合形态学、免疫表型和细胞遗传学信息进行诊断。典型的MCL特征是淋巴组织浸润，结节状或弥漫性，由小到中等大小的B淋巴细胞浸润，细胞核不规则，胞浆稀少[1.,2.]．免疫组化染色典型的CD5、CD19、CD20和CD79b阳性。CD5尤其有助于区分MCL和低级别淋巴瘤，如滤泡淋巴瘤或边缘区淋巴瘤，尽管多例CD5阴性的MCL病例[3.–5.在过去的几十年里都有报道。精神错乱的细胞周期蛋白D1（CCND1）基因座在诊断MCL方面已被证明比CD5阳性更敏感[3.,5.]t（11；14）（q13；q32）代表最常见的细胞遗传学异常。MCL病例中也出现了广泛的继发性非特异性遗传异常[6.,7.]．例如,TP53根据多项研究，突变/17p缺失预示预后不良[8.–15]．更复杂的是，MCL的形态学变异包括囊胚型、多形性、边缘带样和小细胞型。在淋巴结、脾脏和骨髓的不同受累情况下，也建立了临床异质性。非结节性MCL(又称套细胞白血病)通常表现为无症状的淋巴细胞增多，脾脏和/或骨髓中有非典型淋巴细胞浸润，类似于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。有趣的是，所有以前报道的非结节性MCL病例[4.,15–17都呈cd5阳性。

我们提出了一例罕见的CD5阴性非结节性MCL伴继发性淋巴结转移TP5317p突变缺失和复杂的临床过程。

2.病例报告

67岁男性，既往有基底细胞癌、高脂血症和慢性背痛病史，继发于椎体成形术后T12椎体受压骨折，除左上象限不适外，表现为前胫部感染。病人否认发烧、发冷、盗汗和体重减轻。体格检查未发现可触及的淋巴结病或肝脾肿大。实验室检测发现明显的白细胞增多，白细胞计数(WBC)为44.9万，绝对淋巴细胞计数(ALC)为416,400，血小板计数为120,000，乳酸脱氢酶水平为185 U/L(参考范围:90-250 U/L)。外周血涂片显示大量小到中等大小的淋巴细胞，细胞核轮廓较圆，染色质粗糙聚集(“足球”型)，核仁不明显(图)1.)，这些特征在形态学上与慢性淋巴细胞白血病一致。进行了PET/CT扫描，发现脾肿大(18厘米)，伴有轻度高代谢活动。散在突出的腹主动脉旁淋巴结也被发现，虽然没有扩大或高代谢。

骨髓活检材料采用B+固定，石蜡包埋，苏木精-伊红（H&E）染色。骨髓抽吸涂片和其他外周血涂片用Wright–Giemsa染色。重复外周血涂片上的大多数淋巴细胞在形态学上与初始涂片上描述的一致（图1）1.）;然而，这些小淋巴细胞的一个子集含有局灶性的核膜不规则，核槽很深(图)1.插图)。此外，淋巴细胞亚群大小轻微增加，核仁明显清晰，位于中心位置，使人联想到原淋巴细胞。骨髓涂片上的细胞占98%，主要是反映在外周血中的异质淋巴细胞群。在吸出物中未发现类似于中心母细胞或免疫母细胞的肿瘤转化细胞。骨髓芯活检和血凝块切片均为细胞增生(80%)，正常骨髓成分弥漫性被单型非典型淋巴细胞所取代。非典型淋巴细胞体积小，细胞核呈圆形或轻度不规则，核仁不明显，胞浆少。

通过流式细胞术对初始外周血样本进行免疫表型测定，并对骨髓核心活检和血块切片进行免疫组化(图)2.)．流式细胞分析显示，单克隆b细胞表达CD19、CD20(中度)、FMC7和kappa轻链(中度到明亮)。这些细胞不能表达CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD10、CD23和CD38。免疫组化显示CD20呈弥漫性分布(图2.(b))、CD79a和cyclin d1阳性的非典型淋巴细胞(图2.（e） ）。相同的细胞对CD5呈阴性（图2.(c))、CD10、CD23和SOX11。Ki-67 (MIB1)免疫组化提示低增殖率(总体为10%，图)2.(f))。

在骨髓标本上的细胞遗传学研究(带分辨率:460)被解释为正常男性核型，没有观察到克隆染色体异常。随后的荧光原位杂交（FISH）显示细胞周期蛋白D1/免疫球蛋白重链(CCND1/本)融合事件66%的细胞分析(图3(一个))以及删除TP5398%分析细胞中的位点（17p-）（图3 (b))．

该患者的初始治疗包括白细胞导入(500毫升白细胞)、别嘌呤醇(300 mg/天)和苯达莫司汀(90 mg/m)诱导化疗^2.×2)。由于化疗第1天白细胞升高，患者再次行白细胞电泳。未见肿瘤溶解，诱导后第4天出院。这个初始治疗之后，苯达莫司汀联合利妥昔单抗(r -苯达莫司汀)4个周期。通过对患者外周血的流式细胞分析来确定治疗反应，由于r -苯达莫司汀疗效不佳，治疗方案改为利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素(R-EPOCH)。经过4个周期的R-EPOCH治疗后，患者的WBC改善到5100,ALC为800。建议进行骨髓移植，但患者拒绝。患者完成了2年的美罗华维持治疗(375 mg/m)^2.)，目前正接受监测，并无复发迹象。

3.讨论

典型MCL的肿瘤细胞是小到中等大小的淋巴细胞，核轮廓不规则，胞浆极少。典型的免疫表型为CD5、CD19、CD20、CD43、FMC7、表面IgM/IgD和cyclin d1阳性。CD23表达可能呈弱阳性，但通常与CD10一起呈阴性。顾名思义，公认的肿瘤淋巴细胞的正常对应物是位于淋巴滤泡内套区的naïve生发前中心b细胞[1.,2.].这些形态学和免疫表型标准并非完全针对MCL，并且存在一个难以克服的诊断难题。因此，在所有可能的非霍奇金低度淋巴瘤病例中，应特别注意排除MCL，因为预后显著不同。

我们的病例强调了MCL与其他低级别淋巴瘤，特别是非典型CLL/SLL之间的形态学和免疫表型交叉。事实上，在这个病例中，最初的外周血涂片更提示非典型CLL而不是经典的MCL。鉴于非淋巴结性MCL的罕见性，临床情况也很容易被解释为最适合CLL的诊断。而非典型CLL可出现FMC7阳性和CD23阴性[18]，本例免疫球蛋白轻链表达的中度至明亮强度和中度CD20表达作为进一步研究的线索，并引起病理学家对非淋巴结MCL的怀疑。

MCL中最常见的细胞遗传畸变是t(11;14)(问题;Q32)并列CCNDI11号染色体上的基因本14号染色体上的基因。与形态学和免疫表型结果相似，这种易位在MCL的诊断中既不完全敏感也不特异[19]．大约在1992年MCL作为一个独立的实体出现的时候[2.]，是名副其实的参考资料山，这里只列出其中的一部分[19–22),描述了t (11;14)非典型性CLL以及那些先前被鉴定为中分化淋巴细胞淋巴瘤(IDLL)或中心细胞淋巴瘤的淋巴瘤。虽然IDLL和中心细胞淋巴瘤现在被归类为MCL，但t(11;14)和非典型CLL形态在分类上仍存在一定的争议。一些作者(23,24]提示所有非典型CLL和白血病性MCL伴t(11;可能是一种常见的疾病。不典型CLL伴t(11;14)在目前的世卫组织分类体系中不被视为与MCL不同的独立实体[1.]．

传统的细胞遗传学分析并不总是足以诊断CCND1 /本基因重排和FISH已被证明在识别这些秘密事件方面有价值[23]．MCL的次级染色体异常[7.]可能包括+12、+9、del (9p21)、del (6q21)、del (13q14)和del (17p13)等等。MCL伴del (17p13)的预后已被多个组评估[9,14,15,25]，结果好坏参半。最近，删除TP53位点17p13已在一个临床结局较差的非结节性MCL病例中被描述[15].在分子水平上有更多的证据表明TP53许多研究表明基因与不良预后有关[8.–14]．

我们的病例在两个神秘的重排CCNDI /本cd5阴性非结性MCL患者17p隐匿性缺失。通过t(11;14)基因重排。在MCL的临床形式中，与经典型相比，非结节性疾病显示了良好的预后[26]．与这一趋势相一致的是，本病例的增殖率较低，且缺乏在侵袭性更强的疾病变体中常见的显著非典型性。然而，在这种情况下，额外的染色体异常可能导致了最初的治疗反应差。也有可能，虽然这还有待观察，cd5阴性的非淋巴结MCL是MCL的一个子集，具有更困难和更长期的临床过程。事实上，文献中描述的大部分cd5阴性非结性MCL病例是在为分子谱研究编制的更大队列背景下简单讨论的[26,27]．因此，关于这些患者的预后和临床病程的许多信息仍是未知的。最近的一项研究表明，与cd5阳性的MCL患者相比，cd5阴性的MCL患者的无进展生存期(PFS)明显更好[28]．作者发现，尽管cd5阴性组中非淋巴结病例增多，但预后仍有改善。尽管有这些结果，仍有必要进一步研究，以充分表征CD5负性和非结表达之间的相互作用，并特别强调两种发现同时出现的影响，而不是单独存在的任何一种发现。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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