用Venetoclax治疗依赖输血的骨髓增生异常综合征

抽象的

骨髓增生异常综合征的特征是一个或多个骨髓谱系的造血功能无效。它们是一组异质性克隆干细胞恶性肿瘤，发展为急性髓系白血病的高风险。目前，还没有fda批准的治疗骨髓增生异常综合征的药物。造血细胞移植可能是唯一的治疗选择;然而，由于年龄和合并症，通常无法进行治疗。低甲基化药物氮胞苷和地西他滨，以及免疫调节剂来那度胺，是FDA批准的唯一治疗MDS的药物，但都是无效的。Venetoclax是一种抗凋亡蛋白BCL-2的抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病，目前正在临床试验中评估其作为高风险骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病的单药治疗。我们报告了一例输血依赖骨髓增生异常综合征患者，该患者对目前的护理治疗标准难以接受，不是造血细胞移植的候选者，但对venetoclax单药治疗反应良好，至今仍不依赖输血。

1.介绍

骨髓增生异常综合征(MDS)的特征是一个或多个骨髓谱系的造血功能无效。它们是一组异质性克隆干细胞恶性肿瘤，发展为急性髓系白血病(AML)的高风险。大多数成人MDS病例出现新创；然而，有些是由于电离辐射或化疗造成的基因毒性损伤[1］．在美国，MDS的发病率为每年100,000名人口每年3-4例，随着年龄每年100岁及以上的人口每年每年10万人的年龄增加[2］．MDS的流行程度正在增长，部分原因是人口老龄化和对这些综合征认识的提高[3.］．MDS的预后是高度可变的，风险分层从低危患者的几年到高危患者的几个月[4］．

目前，还没有fda批准的治疗MDS的药物。造血细胞移植(HCT)可能是唯一的治疗选择;然而，由于年龄和合并症的原因，通常无法使用HCT治疗，或者由于潜在的副作用而无法耐受。低甲基化药物(HMA)，氮胞苷和地西他滨，以及免疫调节剂来那度胺是仅有的三种fda批准的治疗MDS的药物，它们都是不可治愈的[5- - - - - -7］．

Venetoclax是一种抗凋亡蛋白BCL-2的小分子抑制剂，作为高风险MDS/AML的单药治疗已显示出良好的结果在体外研究[8，9目前正在进行单药或与氮唑胞苷联合治疗复发/难治性MDS的临床试验。在这种情况下，我们描述了一个输血依赖的骨髓增生异常综合征患者，该患者对目前的护理治疗标准难以接受，不是造血细胞移植的候选者，对Venetoclax单药治疗反应良好，此后一直保持输血独立。

2.案例展示

53岁男性，既往高血压、高脂血症、消化性溃疡、痛风、冠状动脉疾病、睡眠呼吸暂停病史，于2011年12月行冠脉搭桥手术。在冠状动脉搭桥术后，患者的血细胞计数仍然很低，2012年3月，他被转到VA血液科做进一步评估。当时全血细胞计数为2100 × 10，全血细胞减少⁶/L，血红蛋白9.7 × 10⁹/ L，血小板计数为123,000个微升。他有3％的循环爆炸。骨髓展示了一种具有多线性发育不良的高髓质骨髓。细胞遗传学对于染色体2和11t（2; 11）（P21; Q23）之间的易位是显着的。当时，他被诊断出患有MDS（难治性贫血，具有过量的爆炸，中间体1），发现有一个修订的IPS（国际预后评分系统）得分为3.初始骨髓爆炸计数为4％，细胞生成率为4％是46，XY，T（2; 11）。重复骨髓显示出3％的喷射计数，细胞增生是46，XY，T（2; 11）。

患者于2012年9月开始服用Azacitidine。肝功能试验升高和中性粒细胞减少延长是并发症。胆红素峰值约为5-6 mg/dL。2012年11月，他接受氮胞苷减少20%的剂量，再次并发急性肝炎和肾功能衰竭，肌酐约为6mg /dL，总胆红素达到10mg /dL, AST和ALT分别为401和414单位/升。他的全血细胞计数显示全血细胞减少，然而，是稳定的，他不需要进一步输血。氮唑胞苷在欧洲的许可适应症是IPSS Int-2和高;因此，它的用途超出了说明书的规定。他对氮唑胞苷有近10个月的反应。2013年5月，全血细胞计数为4100 × 10⁶/ L具有13.9g / dL的血红蛋白，每微升161,000个血小板计数。他的差异表明56％的SEGs和37％的淋巴细胞。没有证据表明爆炸。他的重复骨髓活检显示稳定性骨髓细胞，1级骨髓纤维化，和细胞遗传学46，XY T（2; 11），100％。诊断骨髓分析显示2级骨髓纤维化。

考虑到急性肝炎，急性肾衰竭和延长的细胞减少，他不认为是一个很好的候选人继续氮唑胞苷。鉴于他的细胞减少情况不断恶化，2013年12月开始每隔一天服用低剂量来那度胺5mg PO，然后因细胞减少时间延长而停止。考虑到患者没有del (5q)，它的使用超出了说明书规定。2014年2月再次行骨髓活检(WBC 2.7 × 10)⁹/ L，血红蛋白12.3 g / dl和血小板117,000微升），与2012年10月相比，他没有发生变化。他在达特茅斯希区柯克医疗中心进行了评估，用于同种异体干细胞移植（allohsct），并有一个10/10供体（姐妹）然而，由于冠状动脉疾病和不稳定的心绞痛，因此不符合任何资格。他仍然在2018年8月依赖于2018年8月的积极监督。他通过VA几乎每周两次转报。2018年8月骨髓活检显示骨髓增生术综合征：难治性细胞质细胞质，具有多线性发育不良。在2018年的Novemeber 28,2018上，患者在单体剂venetoclax 100mg每天开始。使用venetoclax是偏离标记的，通过富于va通过富有同情的使用程序获得。

在大约一个月的100毫克威尼替洛克克斯单疗法后，他没有副作用，并且仍然是中性级和所需的两种血淋淋的红细胞输血。威尼妥的剂量每天增加至200毫克。通过VA的每周两次输血于2019年1月停止，患者通过完整的血统（CBC）进行差异和基本代谢面板（BMP）。根据他最近的约会于2020年1月15日与血液学约会，他已经重新插入了12个月。由于输血独立性的最大细胞计数如下：3.07×10的白细胞计数⁹/L，红细胞计数4.53，血红蛋白16 g/dL，血小板计数215000 /微升(图1- - - - - -3.）.他的红细胞计数，血红蛋白和血小板计数都很稳定。随著计数的提高，未进行骨髓分析。病人仍然感觉很好，治疗没有副作用。他仍然间歇性嗜中性白血球减少，但没有任何感染问题。

3.讨论

低甲基化试剂是美国骨髓增生术综合征的标准治疗;然而，在美国以外的许多国家，它们只是高风险MDS的护理标准。HMA已被证明延长存活，但反应通常是短暂的，只有40-50％的患者对治疗作出反应[10］．对HMAs失去反应的患者的总体生存期非常低，高危MDS为4.3个月，低风险MDS为14个月[10］．MDS患者复发或对HMA变得难治性预后较差。AlloSCT是唯一具有治疗潜力的治疗方法，然而，在HMA失败的情况下，与MDS患者显著的死亡率、毒性和更高的复发风险相关[11］．目前，对于初次hma失败且有异源造血干细胞移植禁忌症的MDS患者，还没有被批准的护理选择标准。

Venetoclax是一种有效的高度选择性BCL-2抑制剂，已被研究作为单一疗法或与HMAs联合治疗MDS和AML患者。Venetoclax作为复发或难治性AML的单药疗法，在重度预处理患者中显示了19%的总体缓解率[12］．最近，由于Ib期研究(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02203773)， FDA批准Venetoclax联合HMAs用于治疗老年患者(>65岁)naïve AML不适合化疗。作为MDS的治疗,目前正在进行第一阶段b,非盲、多中心研究评估安全性和药物动力学作为单一疗法或结合hypomethylating代理治疗复发/难治性骨髓增生异常综合征,估计竣工日期2020年8月(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02966782）.美国血液学学会(ASH) 2019年年会最近接受的一份摘要展示了初步结果，在进行回顾性研究后，显示venetoclax联合HMAs在非常高危和重度治疗的MDS人群中导致了高骨髓缓解率(55%)和血液学改善率(38%)[13］．

在本例中，一位骨髓增生异常综合征患者目前的护理标准治疗无效且有alloSCT禁忌症，因此采用Venetoclax作为唯一治疗药物。经过三个月的治疗，病人不再需要输血了。截至2019年6月，他已不再需要进一步输血，但仍保持轻度中性粒细胞减少。HMAs难治性MDS新治疗策略的开发是研究的重要途径，目前正在临床试验中得到广泛研究。本案例旨在论证Venetoclax单药治疗难治性MDS的可行性，希望结合当前和未来的临床试验结果，成为这些患者的标准治疗选择。

披露

该病例于2019年10月19日在缅因州罗克波特举行的北新英格兰临床肿瘤学会年会上提出。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考文献

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