PML-RARA融合转录本检测8个月前早幼粒细胞在慢性粒细胞白血病爆炸危机

文摘

早幼粒细胞爆炸危机引起的慢性粒细胞白血病(CML)是罕见的。我们提出一个40岁的男性发达的早幼粒细胞爆炸危机后17个月CML诊断,证实了的存在t(15,17)t(9;22)易位的白血病细胞。从常规保存核酸bcr - abl1测试提供了一个独特的机会来评估克隆进展。回顾性分析了PML-RARA融合转录本首次检测到8个月前爆炸危机。回顾21例早幼粒细胞爆炸危机发表的文献揭示了男性的主导地位与早期发病年龄比女性。有趣的是,TKI治疗在慢性阶段不影响诊断和早幼粒细胞爆炸危机之间的时间间隔。标准治疗急性早幼粒细胞白血病治疗方案提供了更有利的结果与完整的分子缓解。虽然罕见,重要的是要考虑当评估早幼粒细胞爆炸危机转变CML与特定的疗法由于其有效的治疗方法。

1。介绍

慢性粒细胞白血病(CML)骨髓增殖性肿瘤定义的存在之间的易位染色体9和22导致bcr - abl1基因融合产品。的异常融合蛋白导致异常激活多种细胞包括JAK / STAT信号通路,PI3K / AKT, Ras / MEK,促进细胞生长和存活1,2]。没有治疗,慢性进展阶段加速和爆炸阶段是典型。小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)选择性地抑制bcr - abl1融合蛋白有显著延长生存的CML患者从平均3年大于8年和减少发展为爆炸危机的年增长率从20%降至不到1%(每年1,3- - - - - -5]。而更少的病人继续发展爆炸危机,与死亡爆炸危机的预后仍然贫穷,一般3 - 4个月后诊断pre-TKI时代和7 - 11个月TKI治疗(4,6]。

CML爆炸危机来源于骨髓血统在70%的情况下,剩下的大多数情况下有一个淋巴起源(4]。罕见的形式描述了爆炸危机包括巨核细胞的,红色的,monoblastic,嗜酸性,嗜碱,biphenotypic [4]。早幼粒细胞爆炸危机是一种罕见的变异与< 25例文献报道。在此,我们提出一个案件的CML早幼粒细胞爆炸危机和文献之回顾。

2。案例展示

病人是一个40岁的男性,过去病史的重要经典霍奇金淋巴瘤治疗4周期阿霉素、博来霉素、长春花碱和达卡巴嗪(ABVD)和辅助放射治疗。大约七年之后达到完全缓解,病人被提到的无症状的白细胞增多(白血细胞计数44×10³/μL)在常规后续(表1)。微分计数显示突出与成熟左移和嗜碱性粒细胞嗜中性。没有确定循环爆炸。血红蛋白和血小板都在正常范围内。

骨髓活组织检查执行当时显示hypercellular骨髓(大于95%),标记骨髓增生与成熟左移,增加骨髓红细胞的比率。没有增加爆炸或骨髓纤维化。常规细胞遗传学证明存在t(9、22)(q34; q11.2)易位在所有细胞;未发现其他染色体异常(表1)。荧光原位杂交(FISH)是积极的bcr - abl1在96%的间期核融合事件。定量实时聚合酶链反应(rt - pcr)进行外周血p210是积极的bcr - abl1融合转录本,国际规模比例百分比(%)为93.869%(表2)。在一起,这些发现支持慢性粒细胞白血病的诊断,bcr - abl1艾滋病患者,在慢性阶段。病人最初接受伊马替尼400毫克每天5个月,然后低中性粒细胞减少到300毫克每天七个月。然而,一个主要的分子响应定义为%≤0.1%7)没有实现,和治疗改为达沙替尼100毫克每日大约一年后诊断辅助增加bcr - abl1记录通过rt - pcr检测。达沙替尼的剂量减少到60毫克每天血球减少爆炸危机前诊断。

17个月后首次CML诊断,常规实验室评估显示循环不成熟的骨髓细胞(表全血细胞减少症1)。临床上,病人无症状无脾肿大或出血的证据。外周血涂片检查证明与罕见的奥尔棒44%未成熟细胞,有关早幼粒细胞爆炸危机。凝固的研究显示没有一个明确的弥散性血管内凝血。

外周血流仪分析表明一个不成熟的骨髓人口包括42%的所有细胞表达CD13、CD33, CD64, CD4, CD117(暗),CD38、CD45、细胞质MPO和没有CD34的表达,HLA-DR或CD11c。骨髓显示轻度hypercellular骨髓很大程度上取代了早幼粒细胞(67%手工吸入微分计算;图1)。形态,早幼粒细胞有一个经典的外观与“滑板”细胞核,细胞质颗粒,偶尔的核仁,奥尔棒。

常规细胞遗传学分析表明含有异常细胞线t(9、22)(q34; q11.2)同步t(15、17)(如;温度系数)涉及20中期检查(图18的易位2);剩下的两个细胞显示正常男性的染色体组型。鱼是积极的bcr - abl1和PML-RARA分别在41%和47%的间期核融合。定量rt - pcr进行外周血p210透露bcr - abl1% 49.667%(表吗2)。定量rt - pcr相关的常见断点PML-RARA融合包括bcr1(长形式)和bcr3(简式)阳性bcr3(简式)的融合控制比0.2029 0.2909在外周血和骨髓;bcr1在这两方面都是负面的。

总体评价,诊断为慢性粒细胞白血病在早幼粒细胞爆炸阶段呈现。诱导治疗,反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)开始使用三氧化二砷的方案由Lo-Coco等人每天0.15毫克/公斤静脉注射和所有-反式视黄酸45毫克每平方米分为口服剂量(每天两次8];治疗持续到血细胞计数恢复(42天)。达沙替尼是在诱导治疗后的第4天重启宽容,并证实了一个稳定的高职院校学前教育专业。达沙替尼举行天14 - 16为肺水肿但重启与激进的流体管理;在42天前停止放电,重复成像显示肺水肿,双边胸膜腔积液,温和的心包积液。两周后出院,他开始nilotinib每天300毫克,然后在两周内,启动门诊整合与ATRA治疗14天,14天,七个周期+ ATO每周5天4周,4周,四个周期(诱导剂量一样8])。ATRA剂量减少到50%周期2开始头痛。Nilotinib被增加到300毫克每日两次ATRA和ATO整合完成后,但减少后两周后患者皮疹和头晕。他目前150毫克的剂量在早上和晚上300毫克。观察到的副作用通常提到的个人代理,不建议增加毒性与TKI ATRA和ATO的结合。液体潴留包括胸腔、心包积液是描述达沙替尼,ATRA和头痛是一种常见的毒性,经常需要剂量减少甚至停止。保持稳定他的高职院校学前教育专业在感应和巩固治疗。

病人有一个完整的形态学和分子早幼粒细胞爆炸危机的缓解在不到三个月,和rt - pcrPML-RARA记录诊断后仍无法觉察的26个月。关于p210bcr - abl1成绩单,病人达到爆炸的主要分子反应诊断后7个月危机但没有实现一个完整的分子反应。

我们一直以来p210后病人随着时间的推移bcr - abl1融合成绩单通过PCR,我们有独特的机会回顾性评估核酸从外周血样本PML-RARA融合产品。分析多个样品证明了PML-RARAbcr3融合产品较之早幼粒细胞爆炸危机爆发前8个月(表2;图3)。的PML-RARA转录水平保持在一个相对稳定的低水平前几个月爆炸危机诊断。值得注意的是,p210bcr - abl1记录趋势平行PML-RARA成绩单在爆炸的发展阶段。

3所示。讨论

治疗目标bcr - abl1融合酪氨酸激酶显著提高在CML生存;然而,转换爆炸死亡的危机仍然是一个重要原因。虽然减少患者现在出现爆炸危机,爆炸后的预后转换依然贫穷,与死亡相比一般7 - 11个月后诊断TKI治疗3 - 4个月pre-TKI时代(4,6]。在此,我们描述了一个不寻常的变体的爆炸危机PML-RARA融合特征的急性早幼粒细胞白血病(APL)期间获得进展的疾病和早幼粒细胞爆炸危机的总结回顾21例CML的文献[9- - - - - -28]。

早幼粒细胞爆炸危机分子类似于新创APL,这需要演示的PML-RARA融合了常规细胞遗传学、荧光原位杂交、和/或分子测试(29日]。在我们回顾文献,的证据t(15、17)易位或PML-RARA的融合提供了16个(表21例早幼粒细胞爆炸危机3)。两个额外的情况下在17号染色体畸变包括iso(17问)+ 17,与正常染色体15 (22,28];鱼并不是在这两种情况下执行测试。神秘的易位的报道已经出现在APL例iso(17问)30.),提高的可能性,一个未被发现的神秘易位可能已经出现在iso(17问)的情况。此外,罕见的APL神秘易位核型负面的记录和鱼。在这种情况下,证据的PML-RARA融合到PCR和序列分析31日]。其他变体易位包括RARβ难以检测的常规核型(32]。虽然罕见,APL情况下没有t(15、17)可能复杂易位染色体15和17和非传统染色体的伴侣,导致亚微观的插入RARA成PML(30.]。3审核的情况下,早幼粒细胞爆炸危机诊断是基于形态学,immunophenotypic,单独和/或流仪发现;没有disease-defining细胞遗传学或分子结果报告(20.,21,24]。对于本文的目的,所有病例被认为是早幼粒细胞CML爆炸危机,即使没有定义报告/分子细胞遗传学证据。

回顾21日早幼粒细胞爆炸危机情况下记录在文献揭示了男性的主导地位,男女比例为3.2:1。这一发现与CML的男性优势(29日]。此外,男性发达爆炸危机早期(38年±17)平均年龄比女性±22年(64年)(双尾0.0127)的价值。之间的时间间隔初始CML诊断和早幼粒细胞爆炸危机是不到1年在33%的情况下,包括两位患者早幼粒细胞爆炸危机在CML诊断,在52%的情况下1 - 5年,超过5年14%的病例(平均30个月)。这间隔时间早幼粒细胞爆炸危机类似的报道时间发展nonpromyelocytic爆炸危机(3年)4]。

许多CML早幼粒细胞爆炸危机报告在文献中发现TKIs前,发表,因此,只有5 CML的19个病人进行诊断时爆炸阶段接受TKI治疗且只有一个病人是在第二代TKI治疗。有趣的是,时间没有显著差异从最初的CML患者诊断早幼粒细胞爆炸危机,没有TKI治疗这一群人,以及从4个月到7年不等时间间隔的病人接受TKI治疗相比,10个月至8年患者不是TKI治疗(双尾0.4964)的价值。这个队列的数据表明TKI治疗不延长时间发展早幼粒细胞爆炸危机。

生存数据和/或对治疗的反应提供了16个21例。9名患者死于三个月内或早幼粒细胞爆炸危机的诊断。这九个病人死亡主要是由于感染或出血事件。早幼粒细胞危象患者整体的生存很穷,只有4例完全缓解。这些可怜的结果与新创APL患者90%的传统t(15、17)还活着,无病5年后(33]。在我们的文献综述中,治疗方案提供的7 9患者生存≤3个月,且只有一个病人接受APL-specific治疗(例如,ATRA和ATO)。相比之下,3 4例完全缓解期患者与ATRA治疗;剩下的病人没有文档的特征t(15;17)或PML-RARA成绩单(24]。总的来说,数据表明,APL-specific治疗早幼粒细胞爆炸危机的缓解是最成功的实现记录的细胞遗传学和分子特征的改变。

在此,我们提出一个独特的评价克隆发展的早幼粒细胞爆炸危机在TKI治疗CML患者。在9个月后早期诊断慢性阶段CML,低级的外观PML-RARA记录被rt - pcr鉴定。PML-RARA记录保持在一个稳定的低水平显示之前几个月大幅增加8个月后初步检测。结合这在转录水平高度,在早幼粒细胞显著增加升值外周血和骨髓形态学评估。这些结果与公开的早幼粒细胞爆炸危机发生后17个月最初的CML诊断。与标准APL治疗和持续TKI治疗,病人取得了完整的早幼粒细胞爆炸分子缓解危机。据我们所知,这是第一次报告的时间进程分子收购PML-RARA在慢性期CML和发展为爆炸危机。

同时,值得注意的是,我们的病人的历史经典霍奇金淋巴瘤治疗CML的诊断之前大约7年。这就提出了一个可能性,CML可能是therapy-related骨髓肿瘤。虽然是一个不寻常的therapy-related骨髓肿瘤的表现,记录情况下出现在文献[34- - - - - -36]。没有额外的细胞遗传学变化出现在CML慢性期诊断或爆炸阶段给予额外的洞察这种可能性。

虽然therapy-related CML是罕见的,therapy-related APL (t-APL)是有据可查的,最常见的与DNA拓扑异构酶ⅱ抑制剂管理局(37,38]。在体外研究阐明机制作为化疗药物引起的DNA的双链DNA拓扑异构酶ⅱ乳沟PML和RARA断点热点在APL (39]。在我们的病人,阿霉素政府的历史经典霍奇金淋巴瘤therapy-related的可能性PML-RARA易位。系统性回顾,t-APL的高发完成DNA拓扑异构酶ⅱ抑制剂治疗后2年,95%的病例发生在8年内(37]。我们的病人面对早幼粒细胞爆炸危机大约8.6年之后完成ABVD经典治疗霍奇金淋巴瘤。虽然这是很长一段间隔,therapy-related过程不能排除。有趣的是,超过三分之一的情况下在这个系统综述常规临床随访期间偶然发现在实验室检测(37),类似于我们的病人。治疗和结果t-APL类似于新创APL (37,40]。

总之,早幼粒细胞爆炸危机CML是罕见,通常发生在年轻男性病例记录在文献相对较少。类似于新创APL,t(15、17)易位导致的异常PML-RARA融合蛋白,与标准APL和治疗方案提供了更好的结果在这些病人。虽然这项研究的力量是有限的,由于可用的发布情况相对较少,没有以前的全面回顾已发表在这个问题上。额外的研究在这些罕见的情况下,进一步研究背后的病理生理机制的发展早幼粒细胞克隆,以及爆炸危机演化的发源地,是必要的。定量rt - pcr已成为常规,高度敏感的工具不仅在APL的初步诊断和CML还在监测患者对治疗的反应。因为这些病人常规紧随其后bcr - abl1PCR研究进展之前几个月或几年早幼粒细胞爆炸危机,保存提取核酸导致爆炸危机通常是可用的,提供一个独特的机会来评估克隆发展和进展。

数据可用性

数据表,提供了用于支持本研究的数据,在手稿和引用。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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