里希特氏综合征的发生与Obinutuzumab治疗期间,苯丁酸氮芥

文摘

慢性淋巴细胞白血病是一种生长缓慢的发展中淋巴细胞白血病,这可能改变咄咄逼人的淋巴瘤称为级的综合症。而里克特氏综合征可以在未经处理或relapsed-refractory情况下,它可能发生在毕业典礼上的低强度的治疗方案。里克特氏综合征的病例治疗苯丁酸氮芥和obinutuzumab回顾可用的文学主题。

1。背景

里希特氏综合征(RS)的发展是一个激进的大细胞淋巴瘤的设置慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞性白血病(SLL)。RS是由莫里斯·里希特在1928年第一次描述了“广义网状细胞肉瘤”在慢性淋巴细胞白血病患者1]。临床上,RS的特点是突然临床恶化,显著增加淋巴结病或脾肿大,“B”(即症状恶化。、发热、盗汗、体重减轻),增加血清乳酸脱氢酶(LDH)水平。RS发生在大约2% -10%的慢性淋巴细胞白血病患者的过程中他们的疾病2- - - - - -7]。最常见的转换是弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLBCL),但偶尔,慢性淋巴细胞白血病可能转变成霍奇金淋巴瘤(8]。因其糟糕的预后和侵略性的性质、RS需要密集chemoimmunotherapy R-CHOP等方案与haemopoietic干细胞移植和整合。

2。案例展示

47岁的盎格鲁-撒克逊夫人慢性淋巴细胞白血病、体重减轻、盗汗,并逐步进步全球淋巴结病,治疗开始了第二代单克隆抗体anti-CD20 obinutuzumab与苯丁酸氮芥。降低强度的治疗选择,她具有显著的并发症包括心室中隔缺损、肥胖、糖尿病、慢性支气管炎、关节炎限制流动,抑郁、偏头痛复发,甚至气管软化。她的预处理完成全血计数显示,血红蛋白水平的158 g / L,白细胞计数升高76×10⁹/ L 68×10的淋巴细胞计数⁹/ L和260×10的正常血小板计数⁹/ L。血清乳酸脱氢酶是280 U / L。慢性淋巴细胞白血病的immunophenotype CD5 +、CD19 +、CD20 + CD23 +,和CD200 +λ克隆限制。以前的细胞遗传学分析是不起眼的,但是分子遗传分析没有进行。

周期1 28天的协议包括苯丁酸氮芥0.5毫克/公斤1天15天,连同obinutuzumab分割剂量1000毫克1 - 2天,第八天,15天。后续5周期也有类似的剂量的苯丁酸氮芥,但只有一个第一天obinutuzumab 1000毫克的剂量(9]。13个周期1天,5天收到obinutuzumab后,她出现呼吸困难,喘鸣,吞咽困难,增加颈部淋巴结病。紧急电脑断层扫描显示颈和纵隔淋巴结病导致气管压缩(见图1)。她的血清LDH水平从预处理增加到1260 U / L,但其他肿瘤细胞溶解标记仍然不起眼的。她的外周血淋巴细胞计数下降到0.3×10⁹/ L。

高剂量静脉注射地塞米松是立即开始尝试减少淋巴结病缓解即将到来的临床气道妥协。此外,病人经验处理antiherpetic与静脉注射高剂量阿昔洛韦治疗她持久的单纯疱疹口唇。这是由于担忧迅速进步的疱疹的淋巴腺炎作为一个关键的鉴别诊断,因为有病例报告描述了类似的演讲发生在治疗anti-CLL [10,11]。

进行经皮颈部淋巴结活检标本进行实验室的分析获得。组织学检查有渗透的骨骼肌(没有节点组织)融合性的和片状centroblastoid细胞的增长伴随着凝固坏死。细胞有大圆形卵形的泡状核,一个或多个核仁,通常位于核膜,充足的细胞质amphophilic或清除。有丝分裂很明显,在任何一个大功率领域和参差不齐的细胞凋亡是存在的。基于石蜡切片免疫组织化学,CD20阳性肿瘤细胞,CD5(弱),CD23、CD43、BCL2(> 70%),和MUM1λ轻链限制;ki - 67增殖指数约70%(见图2)。CD10的淋巴瘤是负数,CD30,细胞周期蛋白D1, SOX11,原癌基因(< 10%染色),BCL6 CD138, kappa轻链,HSV1/2,和希伯(通过原位杂交)。间期荧光原位杂交(FISH)研究石蜡切片证实本干扰的存在但没有破坏BCL6或MYC。基于Hans分类器的特征是那些激活B-cell-like表型,用保留父慢性淋巴细胞白血病的表达标记CD5(弱)和CD23、而不是一个double-expressor DLBCL (BCL2高,MYC低)。这些大细胞也表现出类似的λ轻链限制可能意味着一个克隆的关系。细胞遗传学分析不确定ATM(如11日)或TP53 (17 p13)删除。

RS的组织学诊断后,病人开始R-CHOP化疗方案,导致减少淋巴结病和分辨率的喘鸣和呼吸困难。病人在完成6周期,实现完整的代谢缓解由位置发射断层扫描(PET)扫描。

3所示。讨论

RS可能发生在慢性淋巴细胞白血病患者留观期间需要任何慢性淋巴细胞白血病治疗前,可以迟到的事件发生在慢性淋巴细胞白血病的治疗(5]。RS的发病率增加的数量之前治疗(12,13]。大约50%的RS发生在慢性淋巴细胞白血病的治疗之前7]。然而,有小细节在文献中报道的时候在治疗。大多数报告给一个范围从0开始月暗示RS发生在早期的治疗(7,14]。

苯丁酸氮芥是一个长期的烷化剂用于治疗慢性淋巴细胞白血病自1970年代(15]。RS与苯丁酸氮芥治疗的风险大约是5%,9011年前瞻性CALGB观察试验(16]。然而,有限的报告RS所沉淀的治疗苯丁酸氮芥独自在文献中,这可能是由于现象并不突出的相关出版物。

最近,RS被描述在小说有针对性的治疗,尤其是BCL2抑制剂venetoclax [17]。许多RS的情况下开发开始治疗后不久,建议未被发现的RS早于小说的起始靶向治疗(18]。在第一期venetoclax审判严重relapse-refractory慢性淋巴细胞白血病治疗,16%的患者在venetoclax开发RS和认为治疗失败和进步的疾病(19]。作者报道,RS似乎代表一种机制的肿瘤抑制BCL2逃离镇压,尤其是慢性淋巴细胞白血病患者17 p删除。RS也观察到8 25疾病进展患者接受ibrutinib单一疗法在延长随访研究(20.]。

有一些报道的发生主要临床试验的RS使用anti-CD20单克隆抗体的治疗方法,但这些利率并不突出。CLL8的第三阶段试验调查氟达拉滨和环磷酰胺(FC)的功效1^圣代单克隆anti-CD20嵌合抗体美罗华,13 408名(3%)患者在FC-rituximab治疗手臂发达RS在长期随访21]。在iLLUMUNATE试验中,有116名患者(2%)的2控制臂接受苯丁酸氮芥和obinutuzumab发达RS为疾病进展的22]。CLL-BAG02试验,3的66名患者(4.5%)治疗后经历了RS与bendamustine obinutuzumab方案(23]。单药的早期试验ofatumumab RS的1例病人,已经含有大量氟达拉滨和阿仑单抗15]。在第二阶段试验中使用bendamustine和ofatumumab在慢性淋巴细胞白血病复发患者中,3 RS(开发的10位病人16]。感兴趣的,开发的这些患者2 RS 2周期治疗。

在我们的例子中,苯丁酸氮芥和obinutuzumab组合似乎迅速沉淀后RS的剂量药物治疗天真的病人。这是类似的时间阶段2 2例报道bendamustine和ofatumumab试验(16]。在这些情况下,有可能是激进的大细胞克隆可能出现最初作为一个次要的克隆(24),因此这些患者没有表现出RS直到毕业典礼的全部临床表现的有效anti-CLL治疗。我们的病人临床表现有限的RS包括盗汗、体重减轻,但预处理后血清乳酸脱氢酶没有明显升高到2^nd注入anti-CD20单克隆抗体。

有可能RS克隆无性系选择是由于快速cytoreduction treatment-sensitive慢性淋巴细胞白血病克隆苯丁酸氮芥和obinutuzumab。分子研究,然而,我们没有确定的起源RS在我们的例子中来确定是否无性生殖相关或无关的无性生殖。罗西等人指出,无性生殖相关RS源于subclone细胞存在慢性淋巴细胞白血病最初,成为主导subclone在RS转换其他慢性淋巴细胞白血病临床积累减少的比例(25),而克隆无关的RS是生物不同,特点是显著提高突变频率。有趣的是,患者无性生殖无关的RS生存中值约为62个月,即与新创DLBCL患者(6]。相反,无性生殖相关患者的平均生存RS明显短,从8到14个月(6]。克隆克隆无关的RS表明克隆进化的动态监测,获取和选择新的突变对治疗的反应,和损失的细胞tumoral克隆进展期间(26]。

总之,这种情况下也突出一个罕见的现象在慢性淋巴细胞白血病,RS可以快速呈现的毕业典礼anti-CLL方案。RS需要快速组织学确认和及时的治疗和强化immunochemotherapy大细胞淋巴瘤以达到临床反应。我们希望这种现象可以报告明显在未来有关RS的出版物。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版的报告。

引用

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