荚膜组织胞浆菌接受伏立康唑预防治疗的异基因造血干细胞移植患者的感染

摘要

荚膜组织胞浆菌感染是在异基因干细胞移植的患者一种罕见的并发症。最小的指导存在于如何在这些患者适当地管理组织胞浆菌病。我们报告谁开发的病人组织胞浆菌而在治疗波谷水平接收伏立康唑预防肺炎。患者经历伊曲康唑的药物治疗开始后显著的临床改善。我们建议评价较低的门槛在异基因造血干细胞移植受者谁生活在流行地区，不论其抗真菌预防方案的组织胞浆菌病。

1.介绍

在美国，大多数情况下荚膜组织胞浆菌感染已报道在俄亥俄和密西西比河谷。虽然否则无症状h . capsulatum感染的患者与主管的免疫系统可能会出现，这是远在那些谁是免疫抑制的更多的临床有关[1]。典型的症状和体征h . capsulatum感染包括发烧，发冷，肌肉痛，干咳和胸部不适。在免疫受损的患者，该疾病可能变得传播，并且如果不进行治疗，通常是与报告的死亡率的67％在异基因造血干细胞移植受者[致命2]。伊曲康唑和两性霉素是治疗组织胞浆菌病的一线药物;然而，其他抗真菌药物如伏立康唑和泊沙康唑被认为是有效的，并已被用作抢救治疗[3]。在这里，我们提出了一个独特的案例h . capsulatum感染谁正在接受伏立康唑预防匹配的无关供者干细胞移植的患者。

2.案例展示

一个55岁的男性谁是一个长期居留印第安纳与呈现给骨髓移植诊所常规随访异体外周血干细胞移植的历史。他最初被诊断为IVB期在2009年8月弥漫性大B细胞淋巴瘤，并与利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松（R-CHOP），并达到完全缓解治疗。他又重新在2010年4月，并与利妥昔单抗，依托泊苷，甲基强的松龙，大剂量阿糖胞苷，顺铂（R-ESHAP）处理，并于2010年7月与卡莫司汀的清髓性预处理方案接受了自体外周血干细胞移植，依托泊苷，阿糖胞苷，和美法仑（BEAM）。在2015年7月，他发展了他的自体移植和例行初始细胞减灭术5-氮杂胞苷随后是匹配的无关供者异基因外周血造血干细胞在2016年6月在另一所院校移植后治疗相关的骨髓增生异常综合征。该patient developed acute graft-versus-host disease (GVHD) involving the skin and gut approximately one month after transplantation, which responded to corticosteroids as well as continuation of calcineurin inhibitor. He continued to be treated intermittently with courses of corticosteroids for presumed chronic GVHD of the liver until day 282 after transplant when he switched his care to our institution. At this point, he was found to have no evidence of active GVHD except for a mild elevation of alkaline phosphatase; corticosteroids were therefore tapered and discontinued on day 329 after transplant. He was also found to have anemia and thrombocytopenia, which was shown to be due to thrombotic microangiopathy, and calcineurin inhibitor therapy was also discontinued and the patient was placed on mycophenolate mofetil to prevent any exacerbations of chronic GVHD.

在移植后365天，他向诊所生产白色痰，乏力，虚弱，并有畏寒间歇热的咳嗽。胸部X射线显示无影像学异常，以及呼吸道病毒面板呈阳性副流感病毒3型血培养为阴性。没有异常。在他的血球计数或完全代谢小组指出。His anti-infectious regimen at the time included prophylaxis with atovaquone 1500 mg daily for prevention of pneumocystis pneumonia, valacyclovir 500 mg daily for prevention of zoster infections, and voriconazole 200 mg twice daily for prevention of fungal infections in the setting of his increased risk secondary to long-term steroid exposure. Initial recommendations were to proceed with supportive care therapeutic strategies for his parainfluenza virus type 3. He returned to the clinic two weeks later and while reporting general improvement in his respiratory symptoms, he continued to experience chills and sweating at night without any documented fever. No antibacterial therapy was prescribed at this time, and continued therapeutic intervention with supportive care was recommended. Five days later, he returned to the clinic with complaints of wheezing, green-yellow sputum production, low-grade fevers, continued fatigue, and nausea. Blood cultures, sputum cultures, and serum cytomegalovirus were all negative. He received nebulized albuterol and a prescription for clarithromycin. A computed tomography (CT) scan of the chest was performed that revealed diffuse peribronchial wall thickening with tree in bud nodularity in the lower lobes, two pulmonary nodules within the left apex each measuring 3 mm, and a 5 mm nodule within the right lower lobe. A repeat respiratory viral panel showed the persistence of both parainfluenza virus 3 and now newly detected respiratory syncytial virus A.

由于患者临床无好转，一周后仍有低烧，行支气管镜检查。支气管肺泡灌洗液呈粉红色，分泌物混浊，单核细胞6%，粒细胞93%，嗜酸性粒细胞1%。钙白和革兰氏染色阴性曲霉属真菌以及囊虫病组织胞浆菌。对于正抗原组织胞浆菌在支气管肺泡灌洗液样本中使用MiraVista诊断检测，但低于定量限制(报告高于检测限制但<0.4 ng/mL)。尿液组织胞浆菌试验阴性。At this time, a voriconazole serum trough level was 2.4 mcg/mL (goal 1–5.5 mcg/mL). He was also evaluated in a consultative visit by Infectious Disease to affirm this diagnosis of histoplasmosis. With concern for the patient’s worsening clinical condition in his immunocompromised state and the lack of access to molecular testing at the time to support the result of antigen testing, recommendations were made to discontinue voriconazole and commence treatment with itraconazole 200 mg twice daily by mouth and mycophenolate mofetil was discontinued.

两周后，病人回到诊所，报告说他的发热症状得到了缓解，健康状况得到了改善，咳嗽的频率和生产性显著降低。伊曲康唑最低治疗浓度为0.5 mcg/mL(目标为> 0.5 mcg/mL)。在接下来的两个月里，病人报告所有症状都消失了。他继续治疗伊曲康唑，计划在治疗一年后继续进行终身抑制治疗。

3.讨论

组织胞浆菌在干细胞移植受者中，感染是一种罕见的并发症，迄今报道的病例很少，对于如何在这一患者人群中适当处理这种感染，存在的指导很少[3-7]。

感染荚膜组织胞浆菌据报道，在美国中西部和沿俄亥俄和密西西比河河谷的中部各州的流行地区经常发生。它是美国最流行的地方性真菌病。在具有免疫能力的个体中，组织胞浆菌病通常表现为无症状和自我限制的表现，通常表现为咳嗽或非特异性流感样症状。据报道，不到5%的暴露个体发展为进行性播散型组织胞浆菌病的症状性疾病，常见的危险因素包括免疫抑制状态、免疫抑制药物或先前的实体器官移植[8]。在没有治疗的，并在免疫受损个体呈现的情况下，严重的并发症可能出现，包括潜在的致命性纵隔纤维化，呼吸衰竭，和淋巴结的进行性纤维化[9]。播散性组织胞浆菌病的特征是感染逐渐扩散到多个器官的肺外部位，除非给予充分和及时的治疗，否则是致命的。

在大多数患者中，组织胞浆菌病表现为亚急性肺部感染，一般是误认为是社区获得性肺炎或病毒感染和之后存在要抗菌治疗没有初始响应往往只考虑[10]。症状通常在几周内消失，但也可能持续数月的疲劳感和虚弱感[11]。尽管大多数感染是自限性的，据估计，性播散性感染较常见于免疫功能低下患者发生。

在获得性免疫缺陷综合征(AIDS)流行的早期，个体的潜在免疫功能和组织胞浆菌病的严重程度之间的关系得到了阐明，在有症状的组织胞浆菌病的发病率增加被注意到[12]。症状h . capsulatum感染通常伴随着血行播散，这在正常宿主是由T-细胞介导的免疫控制。免疫力低下的病人是无法装入足够的免疫反应，并因此成为有症状的急性传播的时期[1，9，13]。

局部暴露的造血干细胞移植(HSCT)受者可能会增加播散性组织浆菌病的风险，特别是当移植物抗宿主病采用长期皮质类固醇治疗时[1]。潜伏期组织胞浆菌的，而不是一个新获得的感染，是播散组织胞浆菌病的免疫抑制病人的明显原因，特别是在从流行地区的患者[14]。然而，移植后组织胞浆菌病即使在流行地区也是罕见的。在实体器官移植受者中，最大的单中心系列报告的发病率为每1000人年1例[15]。在前瞻性收集的一系列诊断为地方性真菌病的实体器官和HSCT患者中，在16200例HSCT组织胞浆菌感染患者中，只有3例(0.02%)被确定，其中只有1例患者进行了异基因移植[16]。总的来说，在同种异体HSCT人群中报道了大约7例组织胞浆菌病，其中有4例患者死亡[2，4，五，7，17，18]。此外，目前还没有先前报道组织胞浆菌病的病例患者，其中有药物预防性抗真菌治疗具有对抗临床活动组织胞浆菌在我们报告的病例中使用。

血液、呼吸系统样本或骨髓的培养仍然是公认的诊断金标准，但培养需要数周才能产生结果，而且常常受到疾病负担程度的影响[19]。骨髓抽吸和活组织检查中存在的微生物通常是免疫缺陷患者早期发现的最早诊断方法，特别是考虑到真菌可能在最初感染后的两到三周内在培养中不明显[20]。血清学研究尚未报道，在组织胞浆菌病的诊断有帮助的免疫功能低下患者的预先研究，但检测特别是在骨髓移植人群的灵敏度还有待研究[21]。虽然组织胞浆菌病的明确诊断需要进行培养或组织病理学证实，但对免疫功能低下、临床表现一致和真菌学证据导致风险增加的患者仍可作出可能的诊断[22]。

在确认细菌性或真菌性肺部感染的诊断中，BAL的诊断率通常是困难的，特别是在接触抗生素或抗真菌预防的情况下。BAL液的细胞病理学评价相对无创，对急性肺组织胞浆菌病的敏感性约为50%;当与BAL结合时组织胞浆菌抗原检测，灵敏度提高到约97％[23]。抗原检测通常被认为是领先的方式来诊断组织胞浆菌病。该组织胞浆菌抗原再形成为酶免疫测定（EIA）1989年，第三代MiraVistah . capsulatum半乳甘露聚糖EIA于2007年MiraVista EIA面世组织胞浆菌抗原试验被认为是最高的患者组织胞浆菌病播散（91.8％），并在患者的组织胞浆菌病亚急性（30％）[最低24]。检测尿抗原已还证明略高于整个组织胞浆菌病的各种表现血清更敏感。在一个大型回顾性的多中心审查组织胞浆菌病的发病率在实体器官移植人群中，尿组织胞浆菌抗原检测是最敏感的诊断方法，阳性率为93%，抗体检测最不敏感，阳性率为36% [24]。一般认为，BAL抗原检测的敏感性优于尿液和血清(分别为93%、79%和56%)[22]。在组织胞浆菌病nondisseminated，抗原负担较低，因此抗原检测的灵敏度是低的，但梳理的尿液和血清抗原的结果已经证明改善的检测肺组织胞浆菌[灵敏度25]。

与其他诊断方法相比，分子诊断方法具有更高的分析特异性和更短的周转时间，尤其是考虑到基于培养的诊断中菌落生长所需的时间[26]。目前没有任何FDA批准用于分子检测组织胞浆菌直接适用于临床标本，虽然基于实验室的PCR检测使用各种分子目标已经开发。在以前的研究中，血液肿瘤患者往往有较长时间的细胞减少，分子分析测试的增加增加了支气管肺泡灌洗在诊断呼吸道感染的有效性[27]。在107名连续住院治疗恶性血液病患者和骨髓移植研究谁行BAL肺浸润，为添加基于PCR的评价曲霉属真菌DNA检测，以提高浸润性的诊断能力曲霉属真菌感染使死亡率从80降低到35.6% ( ）(28]。

虽然全身性念珠菌病和曲霉菌病更常被报道为HSCT受者真菌感染的主要原因，但播散性组织胞浆菌病从流行地区对HSCT受者构成威胁。此外，组织胞浆菌病的诊断尤其具有挑战性，因为在HSCT后经常进行经验性或预防性的抗真菌治疗，这可能导致对组织胞浆菌病的低估。与移植后组织胞浆菌病和非特异性临床表现相关的显著死亡率进一步强调了在考虑组织胞浆菌病诊断时保持低阈值的重要性。这解释了在临床实践中，与临床研究定义相比，侵袭性真菌疾病定义之间使用的不同诊断[29]。

美国传染病学会（IDSA）的组织胞浆菌病在2007年的最后管理指引公布[3，23]。在一般情况下，对于轻度至中度的肺组织胞浆菌，不建议治疗。但是，如果患者有超过一个月的症状，在我们的病人，伊曲康唑治疗应采用至少一年的情况。虽然没有用于治疗免疫缺陷患者，包括谁正在接受免疫抑制药物异体移植受者组织胞浆菌病的具体建议，指南建议谁没有免疫能力应该得到抑制疗法与伊曲康唑，如果免疫无法逆转患者。此外，它们特别推荐在HIV患者的CD4计数与伊曲康唑预防<150个细胞/毫米³在发病率高于每100个病人年10例的流行地区。印第安纳州是组织胞浆菌病流行的州之一，病人在异基因干细胞移植前就住在那里。30.]。过去的感染，由皮肤试验的反应性测定法测定，发生在印第安纳居民50-80％[31]。

伏立康唑已被报道成功地治疗少数病人的不同形式的组织胞浆菌感染 [31-33]。该药物已经证明体外活动对h . capsulatum，但对氟康唑产生耐药性的分离株在艾滋病患者中对伏立康唑的最低抑菌浓度(MIC)值升高，提示在伏立康唑治疗期间可能出现耐药性[34]。IDSA建议仅将伏立康唑作为伊曲康唑的二线替代治疗组织胞浆菌病。此外，不推荐任何特定的预防措施。

伏立康唑血药浓度监测一直主张为手段，以确保与侵袭性真菌病治疗的患者足够的药物暴露。Freifeld等。检查9例播散组织胞浆菌病谁用两性霉素或伊曲康唑治疗失败和伏立康唑接收作为其中血清谷浓度测定次级治疗[32]。所有患者在每天两次给予伏立康唑200mg治疗后，临床均认为病情有所好转。从这些患者获得的20个样本中，血清伏立康唑水平从检测不到到8微克/毫升不等。此外,存档h . capsulatum采用改良的临床和实验室标准研究所(CLIA)试验，从艾滋病患者中分离出原发或复发的组织胞浆菌进行MIC检测。原代和复发菌株的MIC中位数分别为0.015 mCg/mL和0.03 mCg/mL。尽管有两名患者的伏立康唑水平低于MIC值，但没有患者复发。作者提出组织胞浆菌病的阈值伏立康唑波谷值为0.125 mCg/mL [32]。Notably our patient’s trough level was higher at 2.4 mCg/mL.

据我们所知，这是首例报道的组织胞浆菌病在异基因干细胞移植患者谁接受伏立康唑作为抗真菌预防在适当的血清药物水平曲霉属真菌预防。的检测组织胞浆菌，尽管治疗伏立康唑水平，是独特的，我们的情况。虽然伏立康唑表面上覆盖充分，但感染的原因尚不清楚，但可能与相对耐药有关，伏立康唑可能是导致支气管肺泡液抗原检测呈边缘性阳性的原因之一。我们不能排除这种可能性，即由于长期接触药物，该生物体对伏立康唑具有内在耐药性或产生了耐药性。

虽然伏立康唑是一个并未得到很好验证的治疗或预防的方式组织胞浆菌感染，我们建议谨慎使用此代理这两种方法。虽然基于分子的诊断方法具有改善的诊断灵敏度的潜力组织胞浆菌这种独特的人口感染，建议及时评价和临床高度怀疑与当前的文化和基于血清学诊断方法。我们还建议进行评估门槛较低的异体移植谁生活在流行地区组织胞浆菌病，不管他们的抗真菌预防方案。

信息披露

Vaibhav Agrawal和Bryan J. Brinda是第一作者。

的利益冲突

本文作者无任何利益冲突需要披露。

作者的贡献

VA，SF和BJB促进了信息的研究和收集，并参与了报告的起草工作。所有作者批判修订知识内容的文件和批准的最终版本。

参考文献

1. <组织胞浆菌病在免疫抑制病人中的诊断>，目前在传染病意见卷。21，没有。4，第421-425，2008。视图:出版商的网站|谷歌学术
2. M.纳塔拉詹，M. J. Swierzbinski，S. Maxwell等人，“肺组织胞浆菌感染的同种异体造血干细胞移植后：文献病例报告和回顾，”开放论坛传染病，第4卷第1期2、ofx041, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术
3. L. J.小麦，A. G. Freifeld，M. B.等人，“对患者的管理与组织胞浆菌病临床实践指南：由美国传染病学会2007年更新，”临床感染疾病，第45卷，no。2007年第807-825页。视图:出版商的网站|谷歌学术
4. 《在异基因骨髓移植中传播组织胞浆菌病:一个不容错过的诊断》，S. Haydoura, J. Wallentine, B. Lopansri, C. D. Ford, D. Saad和J. P. Burke，移植传染病，第16卷，no。5，第822-826，2014。视图:出版商的网站|谷歌学术
5. M. W.彼得森，A. D.普拉特和K. M.纽金特，“肺炎是由于骨髓移植接受者荚膜组织胞浆菌，”胸部卷。42，没有。9，第698-699，1987。视图:出版商的网站|谷歌学术
6. M. Tomblyn，T.冷却器，H. Einsele等人，“指引用于预防造血细胞移植接受者中感染性并发症：全球的角度来看，”。血液和骨髓移植生物学，第15卷，no。10，页1143-1238,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术
7. T. J.沃尔什，R. Catchatourian和H.科恩，“弥散性组织胞浆菌病并发骨髓移植，”美国临床病理学杂志，第79卷，no。4、第509-511页，1983年。视图:出版商的网站|谷歌学术
8. L. J.小麦，P.康诺利-Stringfield，R. B.科勒，P. T.帧，和M. R.古普塔，“组织胞浆封装多糖抗原检测在诊断和患者获得性免疫缺陷综合症播散组织胞浆菌病管理，”美国医学杂志，第87卷第2期。4，第396-400页，1989年。视图:出版商的网站|谷歌学术
9. C. A.考夫曼，“组织胞浆菌病的临床和实验室更新，”临床微生物学检查，第20卷，no。1，页115-132,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术
10. c.a. Hage, K. S. Knox，和L. J. Wheat，《地方性真菌病:社区获得性肺炎被忽视的原因》，呼吸系统药物，第106卷，no。2012年第769-776页。视图:出版商的网站|谷歌学术
11. R. A. Goodwin, J. E. Loyd，和R. M. Des Prez， "正常宿主中的组织胞浆菌病，"医学卷。60，没有。4，第231-266，1981。视图:出版商的网站|谷歌学术
12. 《获得性免疫缺陷综合征中组织胞浆菌病的播散性》，l.j. Wheat, p.a. Connolly-Stringfield, r.l. Baker et al.，医学，第69卷，no。6，第361-374页，1990。视图:出版商的网站|谷歌学术
13. A.门和B马雷斯卡，“主机响应和荚膜组织胞浆菌/巨噬细胞分子的相互作用,”医学真菌学，第38卷第1期6，第399-406页，2000。视图:出版商的网站|谷歌学术
14. S. F. Davies, M. Khan和G. A. Sarosi，“在免疫抑制的患者中传播组织胞浆菌病”。发生在非流行地区，"美国医学杂志，第64卷，no。1，第94-100页，1978。视图:出版商的网站|谷歌学术
15. J. Cuellar-Rodriguez, M. Avery Rk Fau - Lard, M. Lard M Fau - Budev et al.， "实体器官移植受者组织胞浆菌病:在疾病流行地区的大型移植中心的10年经验，"临床感染疾病，第49卷，no。5，页710-716,2009。视图:谷歌学术
16. 考夫曼，弗雷菲尔德，安德斯等，“实体器官和造血细胞移植受者的地方性真菌感染登记在移植相关感染监测网络(TRANSNET)，”移植传染病，第16卷，no。2, pp. 213-224, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术
17. H. H. Honarpisheh, J. L. Curry, K. Richards等，“皮肤组织胞浆菌对表皮角质形成细胞的显著寄生:一例报告”杂志皮肤病理学，第43卷，no。12、1155-1160页，2016。视图:出版商的网站|谷歌学术
18. A. Hot, C. Maunoury, S. Poiree等人，“正电子发射断层扫描[18F]氟脱氧葡萄糖对侵袭性真菌感染的诊断贡献，”临床微生物学和感染卷。17，没有。3，第409-417，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
19. P.Couppié，C.阿斯纳尔B. Carme和M. Nacher，“与特别注重患者的HIV发展中国家美国组织胞浆菌病：诊断，治疗和预后，”目前在传染病意见，第19卷，no。5，第443-449页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术
20. A. A. Cooperberg和J.施瓦茨，“从骨髓穿刺播散组织胞浆菌病的诊断，”内科年鉴，第61卷第1期2、289-295页，1964。视图:出版商的网站|谷歌学术
21. c.a. Kauffman, k.s. Israel, j.w. Smith, a.c. White, j.s warz, and g.f. Brooks， <免疫抑制患者的组织胞浆菌病>，美国医学杂志，第64卷，no。6、第923-932页，1978。视图:出版商的网站|谷歌学术
22. M. M.阿扎和C. A.哈哥，“在组织胞浆菌病的诊断和管理临床角度来看，”胸肺科诊所，第38卷第1期3，第403-415，2017。视图:出版商的网站|谷歌学术
23. c.a. Hage, T. E. Davis, D. Fuller等，“通过巴尔液中抗原检测诊断组织胞浆菌病，”胸部卷。137，没有。3，第623-628，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
24. C. A.哈哥，J.A.醋栗，N. L. Wengenack等人，“用于组织胞浆菌病的诊断测试的多中心的评价，”临床感染疾病，第53卷，no。5，第448-454页，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
25. J.瓜内尔和M. E.勃兰特，“21世纪的真菌感染的组织病理学诊断，”临床微生物学检查卷。24，没有。2，第247-280，2011。视图:出版商的网站|谷歌学术
26. 用实时聚合酶链反应检测人类样本中荚膜组织胞浆体DNA诊断微生物学和传染病卷。66，没有。3，第268-273，2010。视图:出版商的网站|谷歌学术
27. I.奥伦E. Hardak，T朱克曼等人，“难道分子分析增加支气管肺泡灌洗的疗效在造血 - 肿瘤患者的诊断和呼吸道感染的管理？”国际传染病杂志卷。50，第48-53，2016。视图:出版商的网站|谷歌学术
28. 作者:E. Hardak, M. Yigla, I. Avivi, O. Fruchter, H. Sprecher, I. Oren，“基于pcr诊断侵袭性肺曲霉菌病对临床结果的影响”骨髓移植，第44卷，no。9, 2009年第595-599页。视图:出版商的网站|谷歌学术
29. J. P.唐纳利，S. C.陈，C·A·考夫曼等人，“修订和欧洲组织的研究和治疗癌症和真菌病研究组教育和研究财团侵袭性真菌病的共识定义的更新，”临床感染疾病，2019。视图:出版商的网站|谷歌学术
30. G. M.韦尔，R.S。杨，L. J.小麦，R. S.费罗，K. Cornetta和M.戈德曼，“以下在高流行地区的同种异体骨髓移植或实体器官移植组织胞浆菌病的发病率，”移植传染病，第4卷第1期3、第148-151页，2002。视图:出版商的网站|谷歌学术
31. A. Freifeld，L. Proia，D安第斯山脉等，“用伏立康唑地方性真菌感染，”抗菌药物及化疗，第53卷，no。4，页1648-1651,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术
32. A. Freifeld, S. Arnold, W. Ooi等，"伏立康唑治疗组织胞浆菌病血药关系"抗菌药物及化疗，第51卷第1期。7，第2656-2657页，2007。视图:出版商的网站|谷歌学术
33. R.-K。“伏立康唑、伊曲康唑和两性霉素B对皮炎芽生菌、球孢子菌和荚膜组织胞浆菌的体外活性，”抗菌药物及化疗，第44卷，no。6，第1734-1736，2000。视图:出版商的网站|谷歌学术
34. L. J.小麦，P.康诺利，M. Smedema等人，“从对艾滋病患者组织胞浆菌新三唑的活动谁没有氟康唑，”杂志抗菌化疗，第57卷，no。6，第1235-1239页，2006。视图:出版商的网站|谷歌学术

版权

Vaibhav Agrawal等人版权所有这是一篇开放获取的文章创作共用署名许可允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，只要正确地引用了原文。