血液学中的病例报告
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血液学中的病例报告/2020/文章

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体积 2020 |文章的ID 5678210 | 5 页面 | https://doi.org/10.1155/2020/5678210

费城阳性b细胞急性淋巴细胞白血病患儿达沙替尼治疗后再发性消化道出血1例

鑫廖,1 Yuxia郭,1,2,3. 心直口快的沈,1,3.,4 和 Jianwen肖1,2,4

1重庆医科大学附属儿童医院血液科，重庆400014

2教育部儿童发育与障碍重点实验室，重庆400014

3.中国儿童发育与障碍国际科技合作中心，重庆400014

42 .重庆市儿科学重点实验室，重庆400014

学术编辑器:Pier Paolo Piccaluga
收到了 2019年9月23日
修改后的 2020年1月05
接受 2020年1月16日
发表 2020年2月10

摘要

达沙替尼是一种二线酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，已广泛应用于慢性髓系白血病(CML)和费城阳性b细胞急性淋巴细胞白血病(Ph + B-ALL)。尽管达沙替尼的耐受性很好，但包括出血在内的副作用并不少见。出血障碍最终导致血小板减少，但达沙替尼引起的血小板聚集功能障碍也已在Ph + B-ALL和CML患者中得到证实。我们报告三个Ph + B-ALL的中国儿童，他们接受化疗和达沙替尼联合治疗，几个月后出现胃肠道出血。血小板计数和凝血试验正常，这些患者表现为达沙替尼诱导的血小板功能障碍。这些发现表明，医生应该意识到并仔细监测副作用，包括出血障碍。

1.介绍

急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia, ALL)是儿童最常见的癌症，其前体细胞b淋巴细胞白血病(B-ALL)占儿科全部病例的70-75% [1]。Pediatric B-ALL with Philadelphia positivity (Ph + B-ALL) is relatively rare and accounts for less than 5% of childhood cases of B-ALL [2]。历史上，在儿童和成人中，Ph + B-ALL被认为是所有B-ALL亚型中预后最差的[2]。由于引进酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，结果的Ph+B-ALL逐渐改善，结合化疗及TKIs治疗，该类患者5年无事件生存率(EFS)已超过80% [3.]。Ph + b的研究均显示达沙替尼的疗效优于伊马替尼[4,5]，达沙替尼在Ph + B-ALL中的利用率逐渐增加。虽然TKIs的设计目标是融合蛋白BCR-ABL1，但它们也显示出对其他酪氨酸激酶的一些脱靶抑制作用[3.]，重要的是要认识和管理由TKIs引起的不良事件，这些不良事件在其他器官中有共同的途径。

在这篇文章中，我们报告了三个Ph + b -所有的儿童治疗达沙替尼，其中复发性胃肠道出血(GI)的观察。

2.案例报告

2016年11月至2018年1月，三名男性患者在重庆医科大学儿童医院(CHCMU)被诊断为Ph + B-ALL。收集临床特征和实验室检查结果，并将其列于表中1。Bone marrow (BM) samples were collected, and the diagnosis of Ph + B-ALL was confirmed according to WHO-2016 criteria [6]。Ph + B-ALL的初步诊断是通过对BM涂片和活检的细胞形态学观察发现FAB形态学分类。免疫表型检测采用流式细胞术(FCM)。染色体核型测定，利用荧光原位杂交(FISH)检测文献报道的染色体易位，包括etvt - runx1、MLL重排、BCR-ABL1、C-MYC重排、PDGFRB重排[7- - - - - -9]。共29个常见融合基因[10]，包括etvt - runx1、MLL重排、BCR-ABL1、TCF3-PBX1、27个ph样融合基因[11]，采用多重巢式逆转录聚合酶链反应(multiplex巢式RT-PCR)检测，实时定量RT-PCR (qRT-PCR)检测BCR-ABL1阳性[4]。
临床及化验结果 患者1 病人2 患者3
诊断年龄(m) 115 64 141
临床表现 骨痛，腺病，肝脾肿大 发热，面色苍白，腺病，肝脾肿大 面色苍白，淤斑，头痛，腺病，肝脾肿大
白细胞计数(×109/ L) 107.21 299.36 223.39
PLT计数(×109/ L) 140 20. 22
Hb水平(g / L) 126 58 88
在PB爆炸 0.86 0.95 0.89
BM涂片 情况下2 情况下2 情况下2
BM切片 b b b
Immunophenotype 常见的b 常见的b 常见的b
染色体核型 45,XY,−7,t(9、22)(q34; q11) 45、XY−20日t(9、22)(q34; q11) 45,XY,−7,t(9、22)(q34; q11)
鱼的bcr - abl1 (+),90% (+),96% (+),85%
融合基因筛选 bcr - abl1 (P210) bcr - abl1 (P190) bcr - abl1 (P210)
是bcr - abl1 1.049 0.743 0.126
WBC:白细胞;PLT:血小板;Hb:血红蛋白;铅:外周血;BM:骨髓;FISH:荧光原位杂交。
表1
病人的临床特征和实验室检查结果。

按CCCG-ALL-2015方案将Ph + b患者作为中间危险组(2015年开始临床试验，注册号:chictr——知识产权——14005706)。该方案分为4个阶段:缓解诱导、巩固、继续和维持。包括伊马替尼(300毫克/米)2每日，中国药监局(CTTQ PHARMA, China)和达沙替尼(60 mg/m)2BCR-ABL1融合基因确定后，随机给药。3例入组患者给予伊马替尼治疗，当中性粒细胞绝对计数(ANC) <0.5×10时暂停治疗9L或发生严重感染。

化疗期间不同时间点(TPs)采集BM标本，FCM监测最小残留病(MRD)水平[12在TP1和TP2(分别在诱导缓解的第19天和第46天)。BCR-ABL1的FISH和qRT-PCR检测[13在TP1和TP2也进行了检测，在TP2用qRT-PCR检测这些患者的分子缓解情况。在随后的化疗中，FISH和qRT-PCR检测BCR-ABL1和ABL1的突变[13每6个月进行一次检查，结果为阴性(见表)2)。
时间点 实验室结果 患者1 病人2 患者3
TP1 MRD < 10−4 0.38% 1.38%
鱼 负 负 负
是bcr - abl1 0.012 0.015 0.0015
TP2 MRD < 10−4 < 10−4 < 10−4
鱼 负 负 负
是bcr - abl1 负 负 负
化疗后每6个月 鱼 负 负 负
是bcr - abl1 负 负 负
ABL1突变 负 负 负
TP:时间点;MRD:最小残留病;FISH:荧光原位杂交。
表2
结果MRD、FISH、qRT-PCR检测均符合要求。

临床试验结果显示，在EFS有效率方面，达沙替尼的疗效优于伊马替尼(数据尚未发表)，3例患者均采用达沙替尼联合化疗替代伊马替尼联合化疗。三名患者在首次服用伊马替尼后24、10和8个月时，TKI的类型发生了变化。患者入院后4、5个月出现一致的便血和/或贫血，粪便中出现血、白细胞和隐血，但粪便培养物阴性。对CMV和EBV进行PCR筛选，结果均为阴性。血小板计数、凝血试验(凝血酶时间、凝血酶原时间、国际归一化凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、纤维蛋白原、d -二聚体)、凝血因子(VII、VIII、IX、XI、XIII、vW因子)均正常;采用二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集试验，结果不正常(表2)3.)。
结果 患者1 病人2 患者3
Hb水平(g / L) 127 127 70
PLT计数(×109/ L) 206 255 197
凝血试验 正常的 正常的 正常的
PLT函数 不正常的 不正常的 不正常的
凳子的测试 RBC (4+)， WBC (+)， OB (+) RBC (5+)， WBC (2+)， OB (+) RBC (2+)， WBC (+)， OB (+)
PLT:血小板;Hb:血红蛋白;ND:没有数据。
表3
血虚状态的实验室结果。

患者1拒绝内镜及活检，患者2、患者3进行检查。患者2内镜下见溃疡性结肠炎，镜下见淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。患者3在内镜下结肠黏膜正常，组织病理学检查发现嗜酸性细胞浸润。这些数据用图表表示1和2。


图1
对3例患者进行PLT功能检测。

图2
两例患者的内镜及活检结果。

非甾体类抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、传统中药等非甾体类抗炎药在胃肠道出血前未使用，化疗和/或达沙替尼的副作用可能导致血肿。消化道出血消失后继续化疗，血虚未复发。患者在服用达沙替尼2-4周后出现血肿，即使初始剂量达沙替尼减少到每天20毫克。

达沙替尼引起Ph + b的胃肠道出血所有患者均被证实。化疗继续进行，伊马替尼的剂量从100 mg/m小心翼翼地增加2每日至300mg /m2每日的;便血消失了。患者病情完全缓解，接受化疗和伊马替尼治疗。

3.讨论

Ph + B-ALL是B-ALL的一个亚型，检测到原细胞在22号染色体上的BCR和9号染色体上的ABL1致癌基因之间发生易位;这种分子亚型占儿童所有病例的2-4%和成人所有病例的约20% [1- - - - - -4]。TKIs已被批准用于治疗慢性髓系白血病(CML)和Ph + ALL [1]，自采用TKIs联合化疗后，Ph + B-ALL的预后有所改善[2- - - - - -5]。伊马替尼和达沙替尼是Ph + B-ALL人群中使用最广泛的TKIs。

在用BCR-ABL融合基因转导的细胞中，达沙替尼的效力是伊马替尼的325倍[2]。此外，临床试验证实达沙替尼联合化疗疗效显著，本报告的3例患者均使用达沙替尼替代伊马替尼。包括达沙替尼在内的TKIs有多种副作用，许多器官和/或系统都有毒性反应[14]。TKIs引起的大多数副作用涉及血液系统和内分泌系统。

随着TKIs的广泛应用，达沙替尼引起的出血并发症在慢性髓系白血病患者中有报道[15- - - - - -17和Ph + b -所有患者[18- - - - - -20.]。在接受达沙替尼治疗的CML或Ph +所有患者中，有26% - 40%的患者出现不良出血事件[2- - - - - -4]。出血主要发生在消化道，出血的主要原因是骨髓抑制或造血细胞移植引起的血小板减少[19,21，而在血小板计数正常的这类患者中，胃肠道出血并不常见。

在这篇文章中，患者表现为达沙替尼引起的胃肠道出血，我们认为出血的主要原因是血小板聚集异常。众所周知，受损的血小板功能会导致出血，而达沙替尼靶向的蛋白参与了血小板活化的动态过程，可能导致达沙替尼使用后出现的出血的质量[22]。导致胃肠道出血的并发症在白血病患者中很常见[23]、非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、中草药等熟悉药物在胃肠道出血前至少2周未给患者开过药，因此排除了并发症在胃肠道出血中的作用。患者2有溃疡性结肠炎，在达沙替尼治疗期间并不常见[24，其潜在的病理生理学仍然知之甚少。达沙替尼对其他酪氨酸激酶有一些脱靶抑制作用[3.，而血小板衍生生长因子受体(PDGFR)激酶是达沙替尼的一个有效靶点[14]。已有研究报道pdgfr缺失小鼠存在血管生成和毛细血管壁发育缺陷，导致微动脉瘤形成和出血[15]。

综上所述，我们报告了3例Ph + B-ALL的中国儿童，他们接受TKIs和化疗联合治疗。由于达沙替尼的副作用，他们出现了胃肠道出血;给予伊马替尼后，胃肠道出血消失。这些病例表明，接受达沙替尼治疗的患者应监测血小板功能。

的利益冲突

作者报告说，他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢患者及其家长的配合和认可。这项工作得到了重庆医科大学附属儿童医院和重庆市科委的研究资助。

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