KRD-PACE的使用作为抢救治疗中积极进取，复发/硼替佐米难治性髓外多发性骨髓瘤：两例报告和文献综述

摘要

髓外多发性骨髓瘤的定义是骨髓外的浆细胞浸润。它与预后不良和对治疗的耐药性有关，通常与高危细胞遗传学有关。侵袭性复发难治的髓外多发性骨髓瘤常采用挽救性灌注化疗，以达到快速控制病情的目的。常用的治疗方案包括DCEP、CVAD和VTD-PACE。虽然VTD-PACE含有硼替佐米和沙利度胺，这两种药物具有有效的抗肿瘤活性，但在一线使用蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的新型药物治疗的出现，导致许多患者在接受VTD-PACE治疗时，已经对硼替佐米耐药。在此，我们讨论了两例KRD-PACE治疗的侵袭性复发、高风险、硼替佐米-难治髓外多发性骨髓瘤，并回顾了在复发性难治骨髓瘤中使用的抢救性化疗方案的现有临床资料。

1.介绍

多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞肿瘤，占所有癌症的1%，约占所有血液恶性肿瘤的10% [1]。MM的定义是骨髓中存在≥10%的克隆浆细胞(或活检证实的髓外浆细胞瘤)，以及MM导致的终末器官损伤，如贫血、溶性骨病变、肾功能衰竭和高钙血症[1]。大约有1%到2%的患者在最初诊断时患有髓外疾病(EMD)， 8%的患者在病程的后期出现EMD，通常是在多次复发后[2]。EMD通过软组织浆或骨髓浆细胞浸润外的存在定义[3]。高风险细胞遗传学(尤其是del(17p)和amp [1q21])的存在与EMD的发生有关[4]。EMD与新诊断的和复发的MM患者的不良预后有关，并且往往对蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物，甚至是daratumumab等新药物具有耐药性[五-7]。因此，输注“传统”化疗剂在治疗患有复发/难治MM（RRMM）用作快速肿瘤的手段减积或为桥梁，以高剂量治疗和干细胞移植。几个这样的密集滴注化疗方案目前正在使用。

在RRMM患者群体中，高分离的环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松(CVAD)的总应答率(ORR)为40%，中位总生存期(OS)为15个月[8]。地塞米松与连续输注环磷酰胺，依托泊苷，顺铂（DCEP）证明58％的ORR和RRMM患者群体[9个月的中位反应持续时间9]。患者RRMM，DT-PACE（沙利度胺，地塞米松，和顺铂，阿霉素，环磷酰胺4- d连续输注，和依托泊苷）产生的61％的ORR [10]。硼替佐米(V)常与DT-PACE一起使用[11]。在RRMM，蛋白酶体抑制剂卡非佐米（K）已被证明产生优越的响应率，无进展生存（PFS）和OS相比到V [12]。同样，与RRMM中的RD相比，K与来那度胺(R)和D的添加产生了更高的响应率和PFS [13]。此外，通过硼替佐米和沙利度胺的周围神经病变的重叠毒性使得它们不太希望在一个方案结合[14]。

由于大部分患者可大量预处理和顽固由它们被认为是挽救滴注化疗时伏，我们希望调查KRD-PACE的功效为抢救治疗RRMM。在这里，我们描述的有效性和两例侵略性，V-耐火材料，髓外，RRMM用谁用KRD-PACE处理，并提供文献的简明的复习和高风险的细胞遗传学的临床过程。

2.讨论

2.1。患者1

一个32岁的男性被诊断为在2016年甲CT引导的T4病变的活组织检查进行显露卡伯限制等离子体的片材的七月延伸到T4椎体左侧T4椎旁面积的孤立性浆细胞。骨髓活检没有透露克隆浆细胞群。Serum protein electrophoresis revealed an M spike of 0.7 g/dL, and immunofixation revealed an IgG kappa monoclonal protein. The patient subsequently received radiation therapy (RT) consisting of 360 cGy in 2 fractions. Prior to receiving a 3^RD部分RT患者出现急性发作性严重腰痛伴双下肢感觉异常和无力。椎管MRI显示一个持续性的椎旁肿块和一个新的T4椎体骨折。病人随后接受手术切除浆细胞瘤重建脊柱融合。病理显示卡帕限制浆细胞出现在片。患者术后行RT至肿瘤床，接受3960 cGy，共22段。患者于2018年5月出现背痛，经背部MRI检查，发现左侧T4半椎体有5cm×5.7 cm肿块，左侧后胸壁有椎体外展。2018年6月，对该病变的活检显示卡帕限制浆细胞片。荧光原位病变的杂交(FISH)显示1、8、13、14和17个单染色体，其中包括TP53基因区域的缺失。恢复工作如表所示1。该患者不适合进行额外的放疗或脊柱手术，因此开始使用v -环磷酰胺- d (CyBorD)治疗复发的髓外多发性骨髓瘤。在接受一个周期的CyBorD治疗后，患者继续抱怨背部疼痛，并出现双侧大腿感觉异常加重和下肢无力。胸椎MRI显示从T3到T5左侧椎旁肿块侧方尺寸增大，脊髓受压严重，图中为18F FDG PET-CT图像图1（a）。考虑到患者对CyBorD反应较差，脊髓受压时间紧迫，决定开始抢救carfilzomib (K)、来那度胺(R)、地塞米松(D)、顺铂(P)、阿霉素(A)、环磷酰胺(C)、依托泊苷(E);KRD-PACE。KRD-PACE剂量为K (20 mg/m)²第1天和第2天，然后是56毫克/米²on days 8,9,15, and 16), R (25 mg daily on days 1–21), D (40 mg orally on days 1–4) with P (10 mg/m²， A(10毫克/米)²/day), C (400 mg/m²和E (40mg /m)²在第1-4天连续静脉输注超过24小时(表1)2)。患者耐受两个KRD-PACE周期，不需要延长住院时间、减少剂量、输血或生长因子支持。他没有发热性中性粒细胞减少症。患者对治疗有很好的部分反应(VGPR)1)，接近椎旁浆细胞瘤的分辨率(图图1（b）)。随后，他继续进行干细胞动员和收集，并使用melphalan 200 mg/m²抢救之后，他获得了完全缓解自体干细胞移植（ASCT）。He is currently on maintenance therapy with lenalidomide 10 mg on days 1–21 and ixazomib 2 mg weekly, 13 months after KRD-PACE.

2.2。病人2

一位56岁的男性在2017年四月在2017年十一月开发颞枕部头痛，一个MRI脑部做这透露了一个扩大提高颅底病变累及斜坡，右颞骨，右岩尖，和双侧枕叶髁与右舌下神经管的参与。该MRI脑部也拿起双侧上颈部淋巴结肿大。随后的骨骼调查显示多个定义不清溶骨性病变整个轴向和附肢骨骼。胸部，腹部的CT和骨盆透露左腋下，右膈脚后，左心包淋巴结肿大。患者有多发性骨髓瘤后处理（表1），其揭示了高风险，经修订的国际评分系统（R-ISS）的IgA III卡帕骨髓瘤。卡伯限制浆细胞的上述颈部淋巴结显示板之一，和FISH的活检揭示了复制1Q与诊断疾病髓外一致。骨髓细胞遗传学透出1Q复制以及三体6，图11，和15和单体性13.该患者在2017年十二月上VRD随后启动并取得4次循环后的部分响应。该患者有进展性疾病中的2018年4月由病理右肱骨骨折中段所证明。He then had surgical fixation of the fracture (pathology revealed a plasmacytoma with kappa-restricted plasma cells) and was started on daratumumab (Dara)-R-D in the May of 2018. After 4 cycles of Dara-R-D, restaging labs and an 18F FDG PET-CT revealed stable disease. After 6 cycles of Dara-R-D, the patient developed disease progression manifested by back pain for which thoracic and lumbar CT scans revealed a pathologic fracture of L5 and multiple pathologic nondisplaced fractures of the rib cage. Extramedullary disease was noted on 18F FDG PET-CT (Figure图2（a）)。再分期研究列在表1。外围流式细胞仪没有浆细胞白血病的真正的证据。The patient was subsequently started on KRD-PACE salvage therapy with the following dosing schedule: K (20 mg/m²第1天，27 mg/m²on day 2 of each cycle), R (15 mg daily on days 1–21), D (40 mg orally on days 1–4) with P (10 mg/m²， A(10毫克/米)²/day), C (400 mg/m²/day), and E(40 mg/m²在第1-4天连续静脉输注超过24小时(表1)2)。他最终接受了两个KRD-PACE循环。病人发达三年级粘膜炎和贫血,4级血小板减少症和嗜中性白血球减少症需要输血(共8包装单位的红细胞和血小板的10个单位),和生长因子(三6毫克注射白细胞生成素)的支持,以及对上肢深静脉血栓形成(表1)。他没有发展中性粒细胞减少发热。患者KRD-PACE的每个周期内只住院4天，并永远不会再入院。输血和生长因子的支持是在门诊进行管理。该患者具有完全反应（CR），以治疗（表1)和淋巴结病的解决(图图2（b）)。他继续进行干细胞动员，但两次未能收集到足够数量的干细胞。他仍在接受CR治疗，但在完成KRD-PACE治疗6个月后出现髓外复发，目前正考虑参加抗b细胞成熟抗原(BCMA)嵌合抗原受体t细胞(CAR-T)治疗试验。

3.结论

我们描述两例侵袭性、复发性、硼替佐米难治性髓外MM的高危细胞遗传学患者，他们通过KRD-PACE挽救治疗获得了较深的反应。其中一名患者为32岁男性，MM骨髓受累最少，先前接受治疗较少，耐受2个KRD-PACE周期，没有任何并发症，也不需要输血支持。他实现了VGPR，并继续进行高剂量治疗和ASCT，他实现了CR。这名56岁的病人有广泛的骨髓参与和2条先前的治疗线。他耐受2个KRD-PACE周期，不需要延长住院时间，但出现严重的细胞减少，需要34-48天才能恢复，需要多次红细胞和血小板输血，以及支持粒细胞集落刺激因子。他获得了一个完整的反应，持续了6个月没有额外的治疗。

DCEP、CVAD和vtd - pac类方案是RRMM患者最常用的灌注性保留化疗方案。在对107例RRMM患者的回顾性分析中，DCEP患者的ORR、PFS和OS分别为52%、3.8个月和8.9个月;CVAD分别为49%、5.8个月和8.3个月;VTD-PACE分别为73%、4.5个月和8.5个月[15]。三种方案在应答率或生存获益方面没有显著差异[15]。患者接受中位数为2个周期，>70%对V耐药，>60%对R耐药[15]。挽救性化疗后自体移植成功与上一级PFS相关(HR, 0.25;95% CI, 0.14-0.45)和OS (HR 0.19, 95% CI, 0.12-0.30) [15]。高风险的细胞遗传学( ）和EMD ( ）用在研究人口劣势OS相关的因素[14]。常见的不良反应包括输血需求增加(62%)、发热性中性粒细胞减少(37%)、治疗延迟(36%)、再次住院(34%)、静脉血栓栓塞(6%)、因不良事件导致的剂量减少(5%)和治疗相关死亡率(7%)[15]。有与CVAD治疗的患者中有向VTD-PACE多个发热性中性粒趋势和住院时间延长，但差异无统计学3个方案中不良事件显著差异[15]。在一项141例RRMM患者采用vtd - pac类方案治疗的回顾性研究中，ORR为54%，OS为8.1个月，PFS为3.1个月[16]。大多数患者接受1 - 2个周期的vtd - pac类方案，85%的患者对V耐药，60%对r耐药。患者在第1周期中需要4次红细胞填充输血和4次血小板输血[16]。位时间为绝对中性粒细胞的恢复计数和血小板计数从开始VTD-PACE状方案是18（范围，12-44）和21（11-45范围）天内分别[16]。年龄≥60（HR 2.28; 95％CI，1.41-3.70）和R-ISS III（HR 2.38; 95％CI，1.35-4.04）预测缩短OS [16]。EMD和高危细胞遗传学的存在，以及对蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂耐药与OS缩短无关[16]。

打捞化疗方案，包括最密集的养生之道，VTD-PACE，胙8个月的中位OS和3-4个月RRMM患者根据目前公布的研究中位PFS [15，16]。OS和PFS是患者的高风险细胞遗传学和EMD更短。鉴于当他们收到打捞方案，VT的取代KR使KRD-PACE是一个可行的替代方案的患者在上述研究的60％以上是难治V和R 1。按考恩等人的研究。检查chemomobilization使用KRD-PACE的20例RRMM [17]。15例患者行KRD-PACE治疗1周期，5例患者行KRD-PACE治疗2周期。ORR为25%，75%病情稳定。100%的患者接受了ASCT。没有患者出现心脏毒性。移植后中性粒细胞移植的中位时间为18天，血小板移植的中位时间为13天。6个月PFS为63% (95% CI, 0.382-1)， 6个月OS为91% (95% CI, 0.754-1) [17]。Harrell等人报道了一项对52例RRMM患者的回顾性研究，这些患者接受类似于kd - pace的方案治疗[18]。在本研究中，54%的患者具有高危细胞遗传学，并接受过3种先前治疗方案的中位数，64%的患者同时使用了免疫调节剂和KD-PACE。3/4级毒副反应包括中性粒细胞减少(93%)、血小板减少(87%)和贫血(37%)。发热性中性粒细胞减少发生在35%。总有效率(≥PR)为77%，包括CR(12%)、VGPR(23%)、PR(42%)。PFS中位数为4.6 mo (95% CI 3.2-7.5 mo)， OS中位数为11.2 mo (95% CI 6.1-14.5 mo) [18]。

复发的难治髓外MM具有高风险的细胞遗传学，是一种极具侵袭性，治疗难治的疾病状态，预后不佳。挽救性化疗后ASCT是为数不多的治疗选择之一，可以延长生存期，并作为桥梁到临床试验。虽然大多数患者在接受抢救方案治疗时对V具有顽固性，但KRD-PACE提供了一种有效的治疗选择，它在RRMM中引入了一种新的高度活性的药物(K)。在ASPIRE和ENDEAVOR试验中，与RRMM中基于v或基于r的方案相比，K已被证明可以产生更好的ORR、OS和PFS [12，13]。此外，在ASPIRE试验中，在PFS高危细胞遗传风险组中，KRD优于RD，这表明这种结合在一定程度上消除了t(4;14)及del(17p) [13]。前瞻性试验评价中RRMM安全和救助KRD-PACE的功效，尤其是患者的高风险骨髓瘤和那些与EMD，是必要的。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考

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