严重的血小板减少突然发作使用Evolocumab虽然

抽象

一名72岁的男子与10年的冠状动脉心脏疾病史由于与3-羟基-3-甲基CoA还原酶抑制剂治疗发展过度肌痛后开始每月一次evolocumab处理。在头14个月evolocumab治疗已报告没有副作用，如肌肉酸痛症状;然而，他突然提出与继14日治疗急性严重的血小板减少。他的血小板计数继续下降到1000最低点/μL.His platelet-associated immunoglobulin G level had elevated to 790 ng/10⁷ cells. He started receiving a combination of steroid therapy, high-dose immunoglobulin therapy, and platelet transfusions, but the first-line therapy was ineffective. He was subsequently treated with a thrombopoietin receptor agonist, and his platelet count recovered to 250,000/μL.

1.简介

3-羟基-3-甲基辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类）的治疗可以减少冠心病的心脏疾病（CHD）通过降低低密度脂蛋白 - 胆固醇（LDL-C）水平的事件。然而，他汀类药物的用户5％和10％之间发展他汀类药物不耐受。他汀类药物不耐受是指不能由于肌痛症状或升高的血清肌酸激酶水平使用他汀类药物。据报道，患者不耐受他汀类药物可能有冠心病事件的危险性增加[1]。因此，通过从他汀类药物不同的机制新的和有效的LDL-C - 降低药物是必要的。

近日，前蛋白转化枯草杆菌/克新类型9（PCSK9）抑制剂已被安全地给予患者全世界。Evolocumab，PCSK9抑制剂，日本在2016年面世，而3个月后，alirocumab也可用。Evolocumab [2]和alirocumab [3]是人免疫球蛋白G2和G1的单克隆抗体，分别针对PCSK9表达肝细胞。Evolocumab或alirocumab治疗通过降低LDL-C水平降低冠心病事件，如在他汀类药物。Evolocumab和alirocumab已报告是有效的冠心病患者没有严重的副作用。温和的不利影响，例如在注射部位的过敏反应，已经观察到与使用evolocumab或alirocumab的。目前还没有报道严重的全身性过敏反应的发生，如过敏反应[4]。此外，临床使用evolocumab或alirocumab的过程中，显著血液学变化，如血小板减少症尚未迄今报道。此外，即使在大规模干预研究，副作用继发的发病率evolocumab或随访期间alirocumab的使用已被报道是类似于安慰剂[4]。在这里，我们描述了使用evolocumab的开发过程中血小板减少症的一种罕见的情况。

2.病例报告

一名72岁男子10年冠心病和高脂血症的历史开始evolocumab治疗每月一次他开发过度肌痛由于他汀类药物治疗。他血液学实验室数据均正常。他的冠心病诊断已被冠状动脉CT血管造影发现的支持。他在65和70岁之间的不同时期曾抱怨胸部疼痛。他有冠心病家族史。

The patient had no thrombocytopenia during his monthly combined treatment with evolocumab (140 mg) and low-dose atorvastatin (2.5 mg per day). His platelet count was largely unchanged (225,000–260,000/μL）从第一evolocumab政府14个月。13日，只是之前与evolocumab 14日的治疗，他的血小板计数为211000和210000 /μL，分别;然而，它突然下降到1000 /μL于12天后，他与evolocumab 14处理（图图1（a）），他表现为急性严重的血小板减少症状。体检发现不可触及的点状紫癜在他的脸上，延伸到颈部，前部和躯干的背部，两侧肢体。此外，突发性牙龈出血和鼻出血观察。他还提出了与鼻出血，眼充血，并在颊黏膜出血。他立即被送往医院。

患者入院时血小板计数为3000 /μL.他的血小板计数继续下降超过12天evolocumab停药到1000最低点以下/μL，并且他有轻微的贫血。患者的网织红细胞计数，血清铁水平，和直接抗球蛋白试验结果均正常的（数据未示出）。Although his red blood cell count, hemoglobin, and hematocrit values slightly decreased from 3.39 to 3.27 × 10⁴ cells/μL, from 11.5 to 11.1 g/dL, and from 34.8 to 33.8%, respectively, these changes were not significant. His white blood cell count slightly increased from 3,430 to 4,100/μL.骨髓穿刺检查发现既不增加也不巨任何形态异常的数量。巨核细胞的细胞遗传学研究表明正常核型和不存在的染色体重排，如易位和缺失的。他检查阴性幽门螺杆菌感染。用于负血沉，抗核糖核蛋白抗体，抗双链DNA抗体，类风湿因子和补体水平进行后处理的炎症。巨细胞病毒，人类免疫缺陷病毒，Epstein-Barr病毒，免疫球蛋白G（IgG）的，和IgM没有在患者中检测到。脾脏大小，用腹部回声检查测量。His spleen was 9 cm long and 4 cm wide, which was in the normal range. His platelet-associated immunoglobulin G (PAIgG) level was elevated at 790 ng/10⁷ cells. Therefore, the patient was newly diagnosed with immune thrombocytopenia.

该患者开始类固醇治疗，大剂量免疫球蛋白治疗，和血小板输注的组合（图图1（b））。After platelet transfusion therapy, his platelet count increased after 1 h, but was decreased again by 4 h. He was treated with prednisone (1 mg/kg/day for 3 weeks), but this resulted in no improvement of the thrombocytopenia and the initial therapy was ineffective. Owing to persistent thrombocytopenia, he was started on eltrombopag, which is a small molecule thrombopoietin receptor agonist, at a low starting dose of 12.5 mg. Thereafter, in addition to 25 mg eltrombopag, we administered a daily dose of 60 mg prednisone to achieve a >250,000/μ升血小板计数。三个月后，他的血小板数量已经恢复正常，并保持在约20万/μ艾曲波帕的2个月的随访期间起始后期间L（图图1（b））。无出血并发症发生后排放。目前，没有类固醇管理，他的血小板计数稳定在约183000 /μL.

3.讨论

在这里，我们描述严重的血小板减少症的一种罕见的并发症，同时使用evolocumab发生。有血小板减少的两种可能的机制：降低血小板生产和血小板破坏增加。当血小板计数减少，巨核细胞通常在数量增加的代偿作用。然而，在我们的情况下，骨髓穿刺检查发现巨核细胞的数量没有增加。因此，在目前情况下，我们应该同时考虑血小板破坏，以及巨核细胞的成熟不完全，因为潜在的机制，导致血小板减少。

该患者被诊断为急性ITP，而不是药物引起的免疫性血小板减少症（DITP），尽管我们的检测是不确定的。一般情况下，与DITP血小板计数为<100,000的突然减小特定药物的初始给药后1至2周出现/μL [五，6]。这会导致患者临床显著出血，死亡报告[7]。在我们的例子中，患者的血小板计数是从第一个到第14 evolocumab管理在正常范围内，但在14日给予12天之后突然下降（图图1（a））。在一些情况下，可能会发生以下DITP间歇使用的药物如奎宁，血小板减少症的最古老的报告原因，对于延长的时间周期[五，7，8]。因此，我们不能排除这样的可能性evolocumab是相关于患者的血小板药物性和免疫介导的破坏的发展。血小板减少症，其可在很大程度上结合到血小板和诱导的血小板聚集或裂解，从而导致更少的血小板中PAIgG水平升高。另一种可能性是，evolocumab受损​​的巨核细胞生成血小板的成熟，尽管它们在数量上正常。人类巨核细胞表达处于较低水平PCSK9的成绩单[9]。因此，evolocumab潜在地与巨核细胞的表面上，这可能对PCSK9的一部分相互作用，反过来，引起巨核细胞分化的信号转导途径的干扰。

迄今为止，已经有包括接受evolocumab患者严重血小板减少症的病例报告。Barale等。8周的处理之后报道减少的血小板反应性激动剂，如二磷酸腺苷和胶原蛋白，在患者的家族性高胆固醇与evolocumab或alirocumab [10]。虽然在血小板计数显著变化存在下，在他们的报告中没有说明，具有降低的功能老年性或受损的血小板可以快速地从血液中除去，从而导致更少的血小板。

血浆PCSK9水平已被证明与血小板数量呈正相关，在病情稳定的冠心病与未知的生理机制[11]。在我们的情况下，尽管血浆PCSK9水平之前或血小板减少症的发病后没有测量，这是合理的，所施用的evolocumab形成有PCSK9药物 - 靶标复合物，以阻断其功能，从而有利于降解和减少血浆PCSK9水平。通过相互作用在等离子体PCSK9水平的提示减少与药物可能导致降低的血小板计数。血浆PCSK9水平和高胆固醇血症患者需要血小板计数之间的关系进行调查。

显著血液学变化，如血小板减少症，都没有被报道与临床使用evolocumab或alirocumab的。然而，血液参数，特别是在改变血小板计数，应该PCSK9抑制剂治疗期间仔细监测。我们相信，我们的病例报告提供了新的洞察降脂药物冠心病患者心脏疾病的药理方面。

利益冲突

作者有没有利益冲突在这种情况下，报告中的关联申报。

补充材料

补充图1：通过免疫机制的evolocumab依赖性血小板破坏的机制的推测性架构。PCSK9-evolocumab复杂含IgG与血小板相互作用的Fc受体（a）和evolocumab血小板膜复合窝藏新抗原决定簇，其中过量evolocumab附接到血小板膜（b）中。在前者的情况下，IgG抗体针对PCSK9-evolocumab络合物作为生成的抗原，以及复杂通过抗体结合至血小板Fc受体。免疫球蛋白G. PAIgG，血小板相关（补充材料）

参考

1. M.-C.谢尔班，L. D. Colantonio，A. D. Manthripragada等人，“他汀类药物不容忍和冠状动脉心脏事件的风险和全因死亡率以下心肌梗死”杂志美国心脏病学院卷。69，没有。11，第1386至1395年，2017年。查看在：出版商网站|谷歌学术
2. L.法拉，“Repatha（evolocumab）：患者的家族性高胆固醇由FDA批准第二PCSK9抑制剂，”可是健康药品的好处卷。9，规格特征，2016。查看在：谷歌学术
3. M. Manniello和M.皮萨诺，“Alirocumab（Praluent）：首先，在新类PCSK9抑制剂，”PŤ卷。41，没有。1，第28-53，2016。查看在：谷歌学术
4. A.平山，山下链球菌，猪又H.等人，“一年的疗效和日本患者evolocumab安全-从开放延伸OSLER研究汇总分析-”循环杂志卷。81，没有。7，第1029-1035，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
5. J. N.乔治和R. H.紫苑，“药物性血小板减少症：发病机理，评估和管理，”血液学卷。2009年，没有。1，第153-158，2009。查看在：谷歌学术
6. N.阿里和H. E.奥尔巴赫，“住院患者新发急性血小板减少症：病理生理学和诊断方法，”[社区医院内科的观点卷。7，没有。3，第157-167，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
7. R. H.紫苑和D. W.探条，“药物诱发免疫性血小板减少症，”新英格兰医学杂志卷。357，没有。6，第580-587，2007。查看在：出版商网站|谷歌学术
8. J. C.雷迪，M.A.舒曼和R. H.紫菀，“奎宁/奎尼丁诱导的血小板减少：一个伟大的模仿者，”内科医学档案卷。164，没有。2，第218-220，2004。查看在：出版商网站|谷歌学术
9. F. Paciullo，S.莫米和P. Gresele，“PCSK9在止血和血栓形成：在心血管预防PCSK9抑制剂的可能的多效性作用，”血栓与止血卷。119，没有。3，第359-367，2019。查看在：出版商网站|谷歌学术
10. C. Barale，K. Bonomo，F.诺托等人，“在与高胆固醇血症的成年人血小板功能抑制剂PCSK9的影响，”动脉粥样硬化卷。263，第E30-E31，2017。查看在：出版商网站|谷歌学术
11. S.李，C.-G.朱Y.-L.郭等人，“在稳定患者的冠状动脉疾病血浆PCSK9水平和血小板指数之间的关系，”动脉粥样硬化杂志和血栓形成卷。22，没有。1，第76-84，2015年。查看在：出版商网站|谷歌学术

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