在镰状细胞疾病患者严重延迟溶血性输血反应的两个连续的情节

抽象

患有镰状细胞病（SCD）贫血和痛苦血管闭塞危机（VOC），有时需要输血受到影响。延迟溶血性输血反应（DHTR）是在SCD和模拟VOC观察到罕见的威胁生命的并发症。我们描述一个女性患者SCD发生期间DHTR开发继前两三次手术。此前有计划的扁桃体切除术，她接受输血，三天后手术出现严重的溶血以及疼痛和呼吸道症状。对VOC的怀疑，她获得了额外输血，成为血流动力学不稳定，她的溶血性贫血加重。渐渐地，她恢复两周后能出院;DHTR没有怀疑。十六个月后，关节造形术是由于股骨头缺血性坏死进行，她再次术前输血。类似于最初的手术，她出现症状和VOC的迹象后三天，但这个时候，DHTR被怀疑和进一步输血被扣留。虽然免疫抑制药物的没有缓解病情，她与darbepoietin，利妥昔单抗，依库珠单抗和综合治疗好转。 Six months later, a second arthroplasty was performed uneventfully after prophylaxis with rituximab and without transfusion. DHTR should be considered in the presence of severe, unexplained hemolysis following a recent transfusion, and additional transfusions in this setting should be given only on vital indication.

1.简介

镰状细胞病(SCD)是一种流行于赤道地区如撒哈拉以南非洲的遗传性血红蛋白病。这部分是因为突变的镰状细胞基因携带者(杂合子)能够防止严重疟疾的致命并发症[1]。本病的特点是溶血性贫血，感染和血管闭塞危机（VOC），急性和慢性疼痛，导致显著终身发病率和死亡率的增加。

在严重贫血的情况下，输血可能在SCD被指示。反复输注往往导致形成抗红细胞（RBC）的同种抗体，和异源免疫在SCD患者更频繁地发生比等重输血病人组[2]。据报道，SCD患者的同种异体免疫患病率在30%至50%之间[2，3]。延迟溶血性输血反应（DHTR）是由于异源免疫危及生命的并发症。通常，DHTR是罕见的，但它已被SCD患者中的供体 - 红细胞抗原（主要是高加索人）和SCD-接受者之间通常所描述的，这可能是由于不匹配的（主要是非洲人）4]。有最新DHTR没有统一的定义，但它的特点是严重的溶血导致以下的融合前的水平血红蛋白水平显着下降，有或没有检测到同种抗体，且在24小时内经常出现的3个星期的明确证据输血[五]。DHTR的SCD患者中的实际患病率很难估计，因为这种状况可能经常不能确诊，但患病率从4％到输血的成年SCD患者的8％，有报道用那些接受急性输血风险最高的是相比那些长期接受输血[6，7]。

我们对DHTR的了解源于病例报告和病例系列，通常每个患者只涉及一个DHTR事件。我们在这里提出一个罕见的重复DHTRs的病例，在我们单位治疗的一个SCD病人在三种不同的情况下，我们怀疑DHTR是在前两次入院观察到的严重并发症的主要潜在机制。因此，对第三个入院的不同的方法导致了一个平静的临床过程。

2.案例展示

一位28岁的尼日利亚女性患有纯合子SCD, 2013年在美国顺利怀孕分娩(没有任何输血)后成为我科的常规门诊病人。小时候，她接受过几次输血，显然没有并发症。她的血型如下:0;D +;C -;E -;c +;e +;K -;S -; in addition to anti-C and anti-E antibodies. She had never used any medication except folic acid.

2.1。第1集

五月2017年，她在我们医院（0天挪威三级参考中心）接受了扁桃体切除术选修。除了常规的预输血筛查，既不扩展筛选新的同种抗体，也进行了直接抗人球蛋白试验。On day −1, she received a scheduled transfusion of two cross-matched units of RBC with hemoglobin (Hb) increasing from a baseline value of 7 to 9.0 g/dl. After an uncomplicated procedure, she was transferred to a local hospital with an uneventful clinical course until day +4 when she developed generalized skeletal pain and fever, but no chest or respiratory symptoms. As Figure1显示，她的血红蛋白下降，直到5天。There were concurrent signs of increased hemolysis with total bilirubin increasing to 5.5  mg/dl and lactate dehydrogenase (LDH) more than tripled in the same time period. On suspicion of VOC, she was on day +4 treated with analgesics, fluids, low-molecular-weight heparin, and antibiotics according to our guidelines. Her condition deteriorated within the next 24 hours, and she became increasingly respiratory distressed. A CT scan showed bilateral pulmonary infiltrates. Acute chest syndrome was suspected, and she received partial exchange transfusion with two cross-matched units of RBC, resulting in a transient Hb rise. Two additional units of RBC were administered, and the patient was transferred to the intensive care unit on day +6. Hb was then 6.9 g/dl, which over the next 6 hours fell to 5.1 g/dl. LDH peaked at 4,974 U/l, whereas haptoglobin was not detectable. Retrospectively, we noted a relative reticulocytopenia with a maximum value of 120 × 10⁹/升。她变得血流动力学不稳定，和升压药，并给出两个RBC的单位，她插管前。她拔管第二天，并在接下来的几天里，她的病情趋于稳定;溶血参数显着提高了9天减少，并且她在13天排出的后续访问作为门诊病人。从这个录取的所有细菌培养阴性。值得注意的是，这首插曲时，DHTR从未怀疑。

2.2。第2集

由于右髋关节缺血性坏死，该患者于2018年9月进行了关节置换术。在手术前的第3天，她接受了3个红细胞交叉匹配单位的输血，将她的血红蛋白提高到11.0 g/dl。输血前筛查未发现新的异源抗体。在第0天进行了简单的矫形手术后，她被转到我科。第3天，她出现骨骼疼痛，但没有与新手术髋部相关的症状。如果怀疑有VOC，则开始使用液体、止痛剂和抗生素进行治疗。如图所示2在第0 ~ +3天，无明显出血或加速溶血迹象，Hb逐渐降至基线水平。但在+5天出现快速明显的溶血，伴有血红蛋白尿，Hb下降至5.3 g/dl, LDH上升至1000 U/l以上。如首发所述，网织红细胞反应不足，其值从413下降到177×10⁹/升。我们怀疑DHTR，并避免进一步的输血。Intravenous immunoglobulin therapy (30 g daily) was initiated for 4  days. On day +6, Hb plummeted to 3.5  g/dl, and LDH and total bilirubin peaked at 1470 U/l and 5.3 mg/dl, respectively, and intravenous methylprednisolone (500  mg per day for 5 days) was administered. Screening for new alloantibodies and a direct antiglobulin test were both negative. Her HbA-fraction declined from 33.5% at day 0 to 12.3% on day +6. Using the nomogram proposed by Mekontso Dessap et al. [8]，DHTR的可能性被认为是高的。由于非常低血红蛋白，她在6天接受了红细胞的一个交叉匹配单元。Rituximab (an anti-CD20 antibody, 1000  mg i.v.) was given together with the transfusion. Two single doses of eculizumab (an anti-complement factor 5 antibody, 900  mg i.v.) were administered on days +6 and +12, whereas the erythropoietin analogue darbepoietin (200  mg  s.c.) was given every second day from day +6 for a week. Over the next days, hemolysis declined, and her Hb stabilized. On day +4, complement factor C1q was 170 (reference 70–150) mg/l, increasing to 357 mg/l on day +6, whereas after the administration of eculizumab, markers of the classical, the lectin, and the alternative pathways for complement activation were all reduced towards undetectable levels. Despite signs of significant intravascular hemolysis, no serious organ dysfunction was recorded. She was discharged on day +15. On follow-up, she received pneumococcal and meningococcal vaccines. She had a full recovery and was thereafter not admitted for VOC, infections or transfusions.

2.3。第三集

由于对侧髋关节渐进性缺血性坏死，于2019年3月进行了关节置换术。新的同种异体抗体筛查和直接抗球蛋白试验均为阴性。作为优化红细胞生成的术前策略，她接受了两个月的darbepoietin和羟基脲，但没有预防性输血。她维持了术前Hb约8 g/dl，并且在手术前2.5周给了一个预防性剂量的利妥昔单抗(1000 mg i.v.)。手术和术后住院均无大事件发生，无溶血迹象(图)3）。她在一周后出院。在门诊，直到2019月定期随访，没有发现并发症。

3.讨论

我们在此报告一位SCD患者，他在连续两次住院期间接受术前输血，很可能并发DHTR。虽然在第一次入院时没有怀疑DHTR，但在第二次入院时我们对这一并发症保持警惕。因此，我们能够为她提供充分的预防性治疗，避免了她第三次入院时的DHTR。

回想起来，我们相信在2017年她的术后住院期间，她表现的症状为代表DHTR的开始。在SCD患者识别DHTR一个主要挑战是，症状常模仿VOC。在约3000 SCD患者大型法国的观测研究，是最常见的症状和体征血红蛋白尿（94％），疼痛（89％），发热（64％），重度贫血（44％）7]。Suppression of erythropoiesis reflected in reticulocytopenia (<150 × 10⁹/升）中的40％的患者中观察到。进展为急性胸部综合征甚至多器官功能衰竭并不少见在最严重的情况下以6％的总死亡率[4]。由于输血有时含有VOC，如果存在DHTR，这种治疗可能会进一步加剧溶血[4-6]。

Hyperhemolysis指同种异体和自体红血球的破坏，并可能导致严重和致命的溶血[6，7]。本着这一精神，我们的病人不得不血红蛋白天+5和+6的第一和第二个情节期间，分别大幅下滑和扣球LDH。同种抗体和直接抗人球蛋白场次是必要的，因为它可以在早期识别“遗漏”或渐逝抗体的帮助。这也是重要的，因为病人可能在不同的机构在一生的过程中进行处理，并没有普遍的医疗记录，他们可能会收到的输血用“失去了后续的”抗体。另外，每隔一定时间之后的诊断DHTR后续掩护将增加检测新的同种抗体[可能性9]。

第二个情节期间，在急性期没有检测到新的同种抗体和直接抗人球蛋白试验阴性。但是，没有重复的试映前两个集之间或第二集之后进行。我们也没有进行筛查低频抗原抗体延长。值得注意的是，可以在不新形成的同种抗体发生hyperhemolysis并且已经在多达被描述为SCD患者的1/3 [五，8]。抗体阴性DHTR的病理生理学尚不完全清楚，但可能涉及巨噬细胞激活和/或血红素参与导致内皮损伤和随后补体途径的激活[10，11]。

还有的治疗方法给患者疑似DHTR很少有证据为基础的数据，和目前的治疗方法主要是根据专家的建议[12]。免疫球蛋白或高剂量的类固醇在推荐的第一线治疗。Our patient received both agents as her hemolysis spiked, however, Hb still plummeted to 3.4  g/dl. We therefore chose to give a single transfusion at this critical anemia. We gave rituximab prior to transfusion to prevent new alloantibodies [13]。相对网状粒细胞减少继发于红细胞抑制是DHTR的一个特征，在我们的患者第1期和第2期都观察到。为了刺激内源性血液的产生，我们使用了一种类似的促红细胞生成素。Eculizumab已用于严重DHTR和严重溶血患者的管理[14]。我们的患者具有升高的C1q指示增加的补体激活和如此接收依库珠单抗利妥昔单抗一起。我们不知道哪个代理贡献最大溶血的分辨率，所以我们只能推测，依库珠单抗是最有效的药物，因为它是已知会导致快速减少溶血[15]。

DHTR是一种罕见的威胁生命的并发症在SCD患者输血。我们的病人说明了两难境地DHTR可误诊为VOC，SCD的并发症比DHTR更为常见。因此，DHTR诊断应始终在以下最近输血原因不明的增加溶血存在考虑，并且应避免进一步输血除非危及生命的贫血是存在的。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

参考文献

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3. 《镰状细胞异源免疫的免疫调节》，王建民，台北:国立台湾大学出版社。ISBT科学系列第12卷，no。1，第248-253页，2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术
4. M. Fasano, M. J. Miller, S. Chonat, S. R. Stowell，“镰状细胞病迟发性溶血输血反应与高溶血的临床表现”，输血倩碧等Biologique卷。26，没有。2，第94-98，2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术
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8. A. Mekontso Dessap，F.皮雷纳，K. Razazi等人，“用于在镰状细胞病延迟溶血性输血反应的诊断诺模图，”美国血液学杂志第91卷第1期12，第1181-1184页，2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术
9. F.皮雷纳和K. Yazdanbakhsh，“我如何安全地输血治疗镰状细胞病和管理延迟溶血性输血反应，”血液卷。131，没有。25，第2773至2781年，2028。查看在：出版商的网站|谷歌学术
10. C. RIEUX，E.德•梅耶尔和K. Boudjedir，“莱斯hémolysesretardées后transfusionnelles桑切斯莱患者drépanocytaires：未暴发户DEFI倒乐网格D'hémovigilance”输血倩碧等Biologique卷。22，没有。1期，第37-41，2015年。查看在：出版商的网站|谷歌学术
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12. K.加德纳，C·霍普，A米约维奇和S. L.登，“我们如何对待患者的镰状细胞病延迟溶血性输血反应，”英国血液学杂志第170卷，no。6，第745-756页，2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术
13. F. Thein, A. Habibi, A. Mekontso-Dessap等，"利妥昔单抗预防免疫镰状细胞病患者严重迟发性溶血性输血反应的研究"肝病杂志卷。108，没有。3，页262-267，2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术
14. G.迪马，A.哈比比，T. Onimus。等，“依库珠单抗抢救治疗在镰状细胞疾病患者的延迟溶血输血反应，”血液卷。127，没有。8，第1062至64年，2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术
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