小儿复发/难治AML的成功治疗FLAG-IDA再诱导治疗后KIR - 配体不匹配的脐血移植有或无GO养生

抽象

小儿顽固性/复发性急性髓系白血病(AML)患者预后较差，且尚无标准治疗方法。联合强化化疗和与calicheamicin偶联的单克隆抗cd33抗体- gemtuzumab ozogamicin (GO)是治疗顽固性/复发AML的有效方法。在此，我们描述了3例小儿顽疾/复发急性髓性白血病患者，在进行kirligand不匹配的脐带血移植前，使用FLAG-IDA(氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子和阿柔比星)成功地进行再灌注治疗(无论是否使用GO)。这种策略依赖于事实杀手细胞immunoglobulin-like受体(吉珥)脐带血自然杀伤(NK)细胞识别人类白细胞抗原(HLA)类我等位基因,和捐赠KIR-ligand不兼容可能降低复发的发生率和改善生存在AML,缺乏这些抑制性细胞HLA配体可以激活NK细胞。所有3名患者目前均存活，无病24-65个月，但有1名患者出现严重的窦道阻塞性综合征(SOS)。因此，我们的策略可以在小儿顽固性/复发AML患者中取得良好的结果。

1.简介

顽固性/复发性急性髓系白血病(AML)患儿预后极差[1]。氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和阿柔比星(FLAG-IDA)是AML患者常用的再灌注方案[2]，而FLAG-IDA联合吉妥珠单抗ozogamicin (GO)是一种可行的AML复发再灌注方案[3.,4]。杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR） - 配体不相容被认为是具有减少的复发的发生率和更好的无白血病存活[相关5,6因为临床上有益的移植物抗白血病效应可能是由供体-受体抑制的kk -错配自然杀伤细胞(NK)介导的[7]。在这里，我们描述的三个病人的情况与小儿复发/难治AML谁用旗IDAregimen，有或无GO处理，作为KIR配体不匹配的脐带血移植（KIR-CBT）之前再诱导疗法。

2.案例展示

在2011年4月至2015年12月期间，一名男性和两名女性患有复发性或难治性AML的儿童患者接受了一个疗程的FLAG-IDA治疗，包括GO或不GO，之后他们接受了kirc - cbt治疗。病人的特征列于表中1。所有3名患者均表现出一种或多种不良预后因素，这已被以前的研究证实[1,8]。一个病人从耐火（诱导失败）遭受（情况1）的AML，而其他两个（例2和3）已经复发AML。其中2例复发AML，如果第一完全缓解（CR 1），因为她有一个高风险的核型（5q-）后2后行造血干细胞移植，而3的情况下遭受的早期复发。，例1和3施用FLAG-IDA与GO如之前KIR-CBT再诱导疗法而壳体2被赋予唯一的FLAG-IDA作为只有18％她的白血病细胞中表达的CD33的。The FLAG-IDA protocol comprised 30 mg/m²氟达拉滨和2克/米²阿糖胞苷第2-6天，10 mg/m²第6天，和第300天µg / m²G-CSF上1-6天。GO was administered at a dose of 3 mg/m²治疗第7天，它的使用被批准为昭和大学藤丘医院，日本的机构审查委员会。所有病例达到再诱导治疗后CR（表1)，并立即接受kiro - cbt治疗(见表2）。KIR配体的错配是基于KIR配体不相容定义，如最初由梁[描述9]。3对患者供体在移植物抗宿主(GVH)方向均为kiro -配体不相容，供体与KIR2DL1不匹配，受体HLA-C缺失。病例1和3接受全强度调节环磷酰胺(120mg /kg)和全身照射(TBI: 12gy)，病例2接受melphalan (140mg /m)²), fludarabine (125 mg/m²)和TBI (2 Gy)，因为这是她的2^NDHSCT。所有患者均未使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，他克莫司(0.02 mg/kg/day)和短期甲氨蝶呤用于抗移植物抗宿主病(GVHD)的预防。1例给予熊去氧胆酸(UDCA)和低分子肝素(LMWH)预防窦道梗阻综合征(SOS)， 2例和3例给予预防性重组人可溶性血栓调节蛋白(rTM);每日380 U/kg，为期7天(由第7天至第13天)，此外还有UDCA和低分子肝素[10]。3例患者均于术后2个月内接受kirc - cbt治疗。病例1,rTM治疗后第8天出现严重SOS;然而，这是无效的，并开始持续血液透析滤过，以保持水合作用和消除任何炎症细胞因子。这导致她的SOS在第20天逐渐改善。此外，该患者出现I级急性GVHD(2期皮疹)和局限性慢性GVHD(仅影响皮肤)，泼尼松龙(PSL)治疗成功。他克莫司在cbt治疗9个月后被停赛。在病例2和3中，预防性rTM是成功的，他们没有发展成SOS。病例2，无急性或慢性GVHD发生，给予他克莫司停药时间为cbt后5个月。病例3出现III级急性GVHD(3期皮疹、3期腹泻)，PSL治疗效果良好。 Chronic GVHD did not occur in this patient, and the administration of tacrolimus was stopped at 5 months after KIR-CBT. All three patients are currently alive without any evidence of relapse at 24–65 months after KIR-CBT.

3.讨论

儿科患者中顽固性/复发性AML预后最好的情况是较差，而已知的不良生存预后因素包括早期复发、1cr期间进行HSCT、复发时>年龄为10岁，以及不良的细胞遗传学[1]。自2011年4月，我国用于治疗难治性，复发性AML具有预后不良因素的战略一直FLAG-IDA的一门课程，有或没有GO，其次是KIR-CBT。这种策略对小儿难治/复发AML，尤其是那些具有预后不良因素的治疗两大意义。首先，FLAG-IDA方案，有或没有GO，可能是一个可行的再诱导疗法。这是因为，儿童患者复发AML中，那些谁不达到2 CR表现出比患者显著较低的5年OS率达到谁2 CR [1,8]。一个欧洲研究小组报告说，FLAG无论是否含有蒽环素，都能在78%的病例中诱导2个CR，这是一个很好的诱导率[1]。GO，单克隆抗CD33抗体共轭与加利车霉素，已被证明是有效的复发AML [11], and FLAG-IDA, combined with low-dose GO (3 mg/m²)，是一种可行的诱导治疗方案，适用于较年轻的原发性AML患者[3.,4]。所有这三个我们的病人还与FLAG-IDA处理，有或无GO后达到CR。其次，我们在儿科难治/复发AML患者由于以下理由的预后不良因素所用KIR-CBT（一种造血干细胞移植）。NK细胞在其表面表达抑制性KIR和异基因移植后的NK细胞同种异体反应性是通过在供体NK细胞收件人的MHC的KIR（主要组织相容性复合体）I类抗原的特异性决定[12]。鲁杰里等人。是第一个报告良好的临床效果，即，无复发，拒绝，或急性AML患者GVHD谁接受涉及KIR配体不兼容的GVH方向HLA不相合移植[5]。在一项研究中，其中的患者大约80％施用ATG，Willemze等。有报道说，KIR配体不兼容了CBT [后对结果产生有利的影响13]。相反，在一个研究中，只有30％的患者施用ATG，Brunstein等。有报道说，KIR配体不兼容了CBT [之后对结果没有任何影响14]。体内t细胞耗损(继发于ATG给药)可能促进了移植后功能NK细胞的扩增，从而在k -配体不匹配时促进了异位反应。虽然我们的病人没有接受ATG治疗，但没有复发，急性GVHD仍在控制之中。这可能是因为在日本的kiro -ligand错配HSCT后，许多日本的express HLA-C1和少数急性GVHD病例被记录[15]。Rubnitz等报道了在获得CR后行kiro -ligand错配HSCT的小儿AML患者中没有复发[16]。这些结果提示NK细胞同种异体反应性影响到微小残留病的程度，达到CR后应尽快行kirc - cbt治疗。虽然我们的三名患者都成功地获得了CR，但在诱导治疗中加入氧化石墨烯和kirc - cbt对儿童AML的疗效仍无定论。AML治疗的最新进展已经确定了几种有希望的模式，如抗甲基化剂、免疫检查点抑制剂(ICIs)和嵌合抗原受体t细胞(CAR-T)。Daver等报道阿扎西汀联合ICIs治疗急性髓系白血病可能是安全有效的[17]，而Li等。已经指出，CD33 CAR-T是针对AML细胞有效的，并且它在小鼠异种移植模型延长生存期[18]。这些新药物可改变小儿难治/复发AML的治疗景观和未来提供新的治疗机会。

综上所述，无论GO是否在kirc - cbt之前使用，本文所述的FLAG-IDA再灌注治疗似乎是一种可行的儿童顽固性/复发AML患者的治疗策略。然而，由于本研究中纳入的患者数量非常少，因此无法对该方法的疗效做出明确的结论。因此，需要更多的前瞻性研究来评估同样的结果。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

作者的贡献

D. T.写的纸，和S. Y.，R. M.，Y. S.，R.K。，N. O.，M.K。，S. F.，K. A.，K.I和S.ÿ治疗的患者。

参考

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