年轻女性多发性骨髓瘤，表现为神经系统症状

摘要

背景。多发性骨髓瘤是整体的14^th最常见的恶性肿瘤，但很少见于35岁以下的年轻人。年轻组的患者表现出更积极的治疗过程，但据报道，与年龄较大的患者相比，他们对治疗的反应相似。髓外浆细胞瘤是多发性骨髓瘤患者常发生的肿瘤性单克隆浆细胞的离散性软组织肿块。情况下。本病例为一年轻女性，新诊断为多发性骨髓瘤及多发性髓外浆细胞瘤，并呈现神经学症状。她接受了CyBorD方案的治疗，但出现了顽固性进展。将治疗方案改为DCEP方案，对原发性难治骨髓瘤加用daratumumab治疗。病人迅速好转。结论。这是一个年轻女性多发性骨髓瘤的独特案例，她在一线治疗失败，但对daratumumab靶向治疗有反应。它强调多发性骨髓瘤可能在年轻患者中呈非典型性。这一年龄段患者的早期诊断和治疗尚需进一步研究。

1.简介

多发性骨髓瘤是一种恶性b细胞紊乱，导致增殖浆细胞。是14^th最常见的恶性肿瘤占所有恶性肿瘤的1.8%及血液系统恶性肿瘤的10% [1]。然而，多发性骨髓瘤很少发生在35岁以下(0.5%)[1]。此前的研究表明在这个年龄组更积极的表现髓外浆，浆细胞性白血病（11％），溶骨性病变，肾功能衰竭（25％），以及本周蛋白尿（81％）的比率较高2-10]。这可以解释为诊断延迟或年轻患者疾病的固有侵袭性[11]。也有报道称，这一较年轻年龄组的总体生存率和缓解率与较年长年龄组相似[2-五，11]。

在此，我们提出一个年轻女性新诊断多发性骨髓瘤的病例。她最初表现出明显的神经系统症状和全身多个髓外浆细胞瘤，包括颅内浆细胞瘤。她接受了常规化疗和蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)的一线治疗，但病情难以控制。二线强化化疗最初失败，但加入单药daratumumab后，患者有良好的疾病反应。

2.情况下

一名24岁的埃及女性在晕厥和头部外伤后出现。她说，在入院前的一个月里，她多次跌倒。经评估，患者报告神经系统症状包括左上肢和下肢无力，复视，共济失调和吞咽困难。大多数相关的神经学检查结果为左外展(CN VI)麻痹，双侧上肢和下肢无力2/5，由于疼痛无法站立，左侧软组织盆腔肿块可触及1厘米。

Initial lab work revealed an elevated lactate dehydrogenase 375 U/L. The CBC and CMP findings were otherwise normal. Previous imaging from Egypt showed a fracture of her mandible with bilateral plate placement on X-ray. On our imaging, CT brain and maxillofacial showed several soft tissue masses present with contiguous bony erosion and destruction involving the central skull base and mandible (Figure图1（a）)。颅底软组织包块侵蚀基底窦、上颌骨及蝶骨左侧大翼入颅中窝，左侧眶内外侧直肌浸润。脊柱CT显示椎旁和硬膜外肿块，与椎体侵蚀交界(图)2(a))。胸部、腹部及骨盆CT对比显示多发病灶，软组织浸润胸壁，左侧半骨盆跨骶骨累及左侧臀肌。这些病变在整个胸腰椎弥漫性溶解病灶上叠加，有些伴有轻度压缩性骨折。脑、颈、胸、骶椎MRI显示T1、T2降低，头颅、颅底、面骨弥散信号增强，伴有溶解性病变。巨大膨胀性病变累及眶外侧骨缘及颧骨瘤1mm×5mm×1.2 cm。在大脑中没有观察到新的缺血性变化。颈椎在clivus、C1、C2呈不规则T1强化，在C3-T1呈弥漫性强化，未见中央管或椎间孔受累。胸椎广泛转移病灶，多发压迫，T4、T6、T8、T11最明显，累及软脑膜。腰椎显示左侧L3-L4、L4-L5、L5- s1神经孔压迫马尾L3-L4、L4-L5软组织，压迫左侧L3、L4、L5神经根及大量双侧骶骨肿块。

在初步评估时，主要的鉴别诊断是转移性实体肿瘤恶性肿瘤、非典型神经母细胞瘤和淋巴瘤。依序给药，每6小时4毫克，以减少脊柱旁炎症。细针穿刺活检是通过CT引导下的软组织胸骨肿块完成的。

流式细胞术的活检标本显示一个immunophenotype单型的浆细胞(细胞的11%)阳性胞质λ,CD38、CD56、暗淡的CD45和CD117和消极CD19和CD20形态学显示非典型高nucleus-to-cytoplasm浆细胞比例,偏心和不规则的细胞核,频繁的有丝分裂(数字3和4)。细胞病理学、免疫组化(CD20、CD117、cyclinD1、c-MYC和p53)和原位杂交(EBR)染色显示肿瘤细胞对c-MYC、CD56和CD117呈阳性，对CD19、CD20、cyclinD1、p53和EBER呈阴性。使用探针和定位的鱼的MYC (8q24)对MYC重排呈阴性。随后进行了完整的多发性骨髓瘤检查。无血清轻链分析显示，kappa轻链为0.04 mg/dL, lambda轻链为213 mg/dL, IgG高水平为1840 mg/dL, IgG lambda单克隆带用于尿和血清免疫固定，-2微球蛋白低水平为0.5 mg/L。

根据2016年国际骨髓瘤工作组标准，该患者符合多发性骨髓瘤的标准，活检证实软组织髓外浆细胞瘤和多发性骨髓瘤定义事件，影像学显示有溶骨性病变，游离光lambda链比率为>100 mg/L和LDH升高。患者诊断为III期浆细胞IgG型多发性骨髓瘤[12，13]。临床表现为急性疾病进展，神经系统症状严重加重;骨髓活组织检查被推迟。腰椎穿刺显示脑脊液中没有恶性浆细胞。她接受颅底、胸椎和骶骨的姑息性放射治疗，并开始全身治疗。

环磷酰胺600毫克/米²，bortezomib 1.3 mg/m²，和dexamethasone 40 mg (CyBorD) regimen was initially given [14，15]。环磷酰胺的衰减量与试图快速减灭疾病使用。不幸的是，这种疾病继续开始CyBorD后进步18​​天内，患者已经恶化下巴疼痛。对颌面部的重复CT显示放大左侧咀嚼肌间隙病变。Her treatment regimen was changed to second-line therapy with dexamethasone 40 mg, cyclophosphamide 400 mg/m²，etoposide 40 mg/m²，顺铂10mg /m²(DCEP) [16]。7天后，出现吞咽困难和下肢无力的症状，决定给予daratumumab 16 mg/kg治疗原发性难治骨髓瘤[17，18]。

此外daratumumab后，她开始在临床上得到改善。颌面的后续CT显示在前面看到的咀嚼肌间隙质量（降低图1 (b))。此外，明显降低尺寸和椎旁的CT腰椎和胸椎硬膜外病变（图2（B））。胸部，腹部和骨盆的CT扫描还证明大量间隔右胸壁和左hemisacrum软组织肿块的大小减小。根据国际骨髓瘤研讨会集团标准[19], the patient had a partial response to one dose of daratumumab, with CT imaging showing ≥50% reduction in size of soft tissue plasmacytoma and marked reduction in lambda light chain levels from 213 to 3.02 mg/dL. The main toxicity during the hospital course was neutropenia with fever and a nadir ANC 500. Moreover, repeat MRI brain and spine 17 days later significantly decrease in enhancing soft tissue in the lumbar extradural space, with the resolution of compression upon the cauda equina at the levels of L3-L4 and L4-L5 as described above. Persistent soft tissue in the left L3-L4, L4-L5, and L5-S1 neural foramina, encasing/compressing the left L3, L4, and L5 nerve roots was found. Slight improvement of large bulky bilateral sacral masses was observed, which extends to the left presacral and left sciatic foramen regions. Persistent obliteration of the left sacral foramina was observed. Stable mild superior endplate pathologic compression deformities at T12, L4 and L5 were also observed. In the brain MRI, the bony lesions overall appears smaller in size and less bulky, most consistent with a favorable response to treatment. No evidence for brain parenchymal metastatic disease, acute infarct, or acute hemorrhage. A repeat flow cytometry was done 30 days into her admission of her left iliac, but cytopathology analysis was done and showed from the core biopsy with paucicellular and a few plasma cells and rare plasmacytoid cells of uncertain lineage (erythroid versus plasma cellular), amidst scattered bone marrow elements, fibrous tissue, and abundant blood. Immunostains were performed and show rare CD138 staining plasma cells, abundant CD3 staining T cells. Kappa and lambda are noncontributory due to depletion of the tissue upon deeper sectioning. Cam 5.2 is negative and excludes any epithelial cells. She continued to improve, and her ANC rose above 1000 over the next few days. She began moving her lower extremities and was able to walk with crutches at the time of discharge.

3.讨论

这是一个非常年轻的病人有神经症状呈现罕见的情况下，发现有多处软组织髓外浆相关的多发性骨髓瘤。这种情况有多种非典型方面，包括患者的年龄，表现出来的症状，并且数量和髓外浆的位置。多发性骨髓瘤诊断的平均年龄为69岁，只有15％的情况下，在那些缺乏大于55岁发生[1]。多发性骨髓瘤的男性乏力，贫血，骨疼痛，和/或高钙血症的典型症状与肾功能不全（CRAB特征）稍微发生。神经系统并发症，通常神经根病和周围神经病，与脊髓压迫或神经压缩继发于骨损伤相关联。

在这个病例中，病人表现出非典型的神经学表现，这在中枢神经系统疾病中很常见。她有复视，共济失调和截瘫。她的浆细胞瘤的位置导致了这些不寻常的神经学发现。此外，由于她的疾病负担很重，她的实验室并不符合典型的螃蟹特征，事实上，-2微球蛋白含量很低。血清IgG水平轻度升高。她的大部分可测量的疾病在血清中被注意到的高血清lambda轻链213 mg/dL。考虑到骨损伤的程度，她患有罕见的少骨髓瘤。

这个病例的另一个独特的表现是大量的软组织髓外浆细胞瘤。髓外浆细胞瘤的发病率为0.04例/ 10万人，通常为单个肿块，80-90%来源于上呼吸道粘膜相关淋巴组织，包括鼻咽和副鼻窦[20]。此外，在初次诊断时，仅有1-2%的患者患有髓外疾病，8%的患者在以后发生髓外疾病[21]。他们通常也表现为鼻腔阻塞，群众腭或上颌骨，并与糜烂导致鼻出血和面部疼痛[20-22]。在这个病人，她有多个软组织肿块在她的胸壁，左骨盆，胸椎，以及颅底肿块颅内和眶内延伸。颅内多发性骨髓瘤或颅内浆细胞瘤仅有少数病例报告，但这一水平的颅内受累及相关的胸部和腹腔肾盂受累在文献中未见报道[21-25]。该临床方案提示一种可能的侵袭性低回声骨髓瘤，主要进展为浆细胞瘤在整个身体，与最小可测量的疾病存在于血清。

尽管在有效治疗方面取得了进展，多发性骨髓瘤仍然无法治愈。患者不仅对CyBorD方案的初始治疗无效，而且在治疗过程中病情急剧恶化。二线治疗DCEP方案是无效的急性直到daratumumab加入，然后她有一个显着的反应。

daratumumab治疗多发性骨髓瘤的疗效在过去的十年中得到了很好的证明。Daratumumab是一种CD38单克隆抗体，在骨髓中广泛表达，主要在浆细胞中表达。值得注意的是，它也在破骨细胞和支气管上皮细胞上表达[26]。临床前研究显示daratumumab通过阻断来自CD38的抑制信号，通过抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用杀死骨髓瘤细胞，从而增加细胞毒性T细胞[27-29]。在SIRIUS的第一个临床试验中，daratumumab被用于复发性难治骨髓瘤的多中心二期试验。这些患者中的大多数(80%)接受了自体干细胞移植，对蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物耐药(95%)，并接受了之前五种疗法的中位数。12个月的总生存率为64.8%，17.5个月的中位总生存率为29.2%，显示总应答，30%的患者对daratumumab有应答[18]。2015年，FDA首次批准该药物用于治疗3种或3种以上先前治疗失败的难治性多发性骨髓瘤患者[30.]。在铸工和北河试验中，两个阶段3，随机，多中心，开放标签的试验涉及对谁已经接受治疗的一个或多个先前线复发或难治性患者（添加daratumumab（自体干细胞移植（ASCT），烷化剂和蛋白酶体抑制剂）。这两个试验表明显著由超过60％的通过加入daratumumab的增加反应率和无进展生存期[31，32]。

从那时起，daratumumab被批准与蛋白酶体抑制剂(PIs)和免疫调节药物(IMiDs)联合应用于新诊断的骨髓瘤患者。这些临床试验表明，daratumumab与IMiDs和pi协同作用，在杀死具有可耐受毒性的骨髓瘤细胞方面具有很高的效力和疗效[26，31-36]。

在昴宿六试验是第一阶段3 daratumumab临床试验获得FDA批准用于新诊断多发性骨髓瘤患者谁是没有资格自体造血干细胞移植。患者被随机分配到硼替佐米，美法仑，泼尼松和单独（控制臂）或用daratumumab（实验臂）的直至疾病进展或者九个周期。该daratumumab组患者与对照组在71.6％的18个月延长显著无进展生存期与50.2％。在daratumumab组的总体反应率为91％与22.3％阴性相比对照组中74％的总反应和6.2％的负对MRD微小残留病变（MRD）[33]。MRD的定义为每10个肿瘤细胞中有1个^五白细胞。

最后，MAIA试验是通过比较daratumumab和lenalidomide与地塞米松或lenalidomide与地塞米松对不适合自体干细胞移植的多发性骨髓瘤患者进行的。daratumumab组患者的病程进展/死亡为26.4%，而使用来那度胺和地塞米松组患者的病程进展/死亡为38.8%。daratumumab患者30个月无疾病进展，试验组患者的存活率为70.6%，对照组患者的存活率为55.6% [34]。daratumumab组有47.6%的患者获得了完全缓解或更好的效果，而对照组只有24.9%。在MRD方面，daratumumab组有24.2%的患者有微小残留病变的证据，对照组有7.3%的患者有微小残留病变的证据[34]。纵观所有这些试验daratumumab最常见的不良反应管理为白细胞减少，血小板减少，增加了呼吸道感染，和输液有关的反应。

基于这些临床试验，daratumumab是在与督察和各种IMiDs联合治疗骨髓瘤患者的高度有效的和有效的，但对于具有高疾病负担的先进骨髓瘤患者，如我们的病人，常为迅速控制疾病的初始治疗保持组合疗法如CyBorD，DCEP，或其他这样的基于重化疗方案。在这种情况下，PI和各种IMiDs的可用性是由于住院设置的限制。此外，在实际事件的时间，daratumumab是唯一被FDA批准在复发难治性多发性骨髓瘤。因此，增加了使用CyBorD感应与升级到DCEP选择和daratumumab曾经被认为难治。这种情况表明，不仅会daratumumab是选项与督察/ IMID组合的前期治疗，但也与多药联合化疗方案如DCEP。

这种情况下，报告显示DCEP独特的方案加上daratumumab产生了强大的最初反应，CyBorD失败后。这种情况下，报告建议在组合daratumumab与DCEP可能是另一种选择使用初级难治和侵袭性多发性骨髓疾病的住院治疗。特别是，考虑到获得IMID / PI治疗重病住院患者现实世界中的延迟，这种情况下也凸显多发性骨髓瘤的表现如何非常不同的可能是一个非常年轻的患者，老年患者相比。

4.结论

这不仅可以让我们了解年轻患者如何表现出攻击性，还可以让我们了解一种潜在的治疗方法。多发性骨髓瘤的风险随着年龄的增长而增加，但这是一个病例报告，患者在年轻时被诊断出有大量的疾病负担，这表明年轻的患者可能表现得更积极。本病例强调，多发性骨髓瘤应列入鉴别诊断的年轻患者的神经症状和肿块病变，在更常见的原因已被排除。此外，该患者有一种侵袭性多发性骨髓瘤，表现为多个浆细胞瘤和神经系统症状。她在用CyBorD诱导的过程中出现进展和失败，只有在加入daratumumab切换到DCEP后，她才有部分反应。这个反应持续了很长时间，足以使她稳定下来并安全出院。

在这一领域还需要进一步的研究来确定这部分年轻患者的最佳治疗方案。这些病例非常罕见，因此阻碍了这些患者临床试验的使用。因此，可能需要病例报告和注册表来帮助收集数据，以便今后进行分析和研究。理想情况下，考虑到患者的年龄和潜在的生命年损失，这些患者最有可能从治疗中获益。

附加分

临床意义。重要的是要认识到多发性骨髓瘤可以发生在非常年轻的患者，可能出现和反应不同，在这个年轻的队列。诊断和治疗这类患者是有挑战性的，确定这些患者的最佳初始治疗方案是至关重要的。收集这些信息的一个好方法是创建一个注册表。

伦理审批

根据《赫尔辛基宣言》，知情的书面和口头同意参与和分享本病例报告的出版，并由患者的法定代表(其妻子)获得任何可能具有识别性的信息/图像。按照道德和IRB委员会办公室的人类研究保护计划Feinstein医学研究所Northwell健康能够继续出版病例报告和免除根据他们的人类研究保护计划指导文档案例报告少于3科目。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

ML准备了手稿，MB帮助编辑和修改。VN准备影像学图片，XZ准备病理切片及流式细胞术。SS和JH提供了案例材料。所有作者都阅读并认可了最终的手稿。

致谢

作者要感谢研究小组的所有成员、患者的家人、诺斯维尔卫生系统和北岸大学医院的支持。

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