多个L-Asparaginase严重毒性及其创新管理在急性淋巴细胞白血病诱导治疗成年患者

文摘

L-asparaginase是一个关键的化学治疗剂在急性淋巴细胞白血病(ALL)。也是以多个特定毒性和严重,没有两厢情愿的管理。我们报告一名51岁男子的情况下处理L-asparaginase最近诊断出的t细胞。在治疗期间,他开发了一个昏迷由于多因子的弥漫性脑水肿,肝性脑病、脑静脉血栓形成,和hyperammonemia L-asparaginase毒性有关。具体的和创新的治疗方法是用来管理这些毒性:补充左旋肉碱,硫胺素,和吡哆醇肝毒性、苯甲酸钠的灌注减少氨血,和肝外albumin-based透析会话,以及抗凝。病人在两周内改善,目前活着的13个月后,在第一次完全缓解,没有后遗症,减轻化疗方案。

1。介绍

L-asparaginase已知发挥关键作用的治疗儿童和成人急性淋巴细胞白血病(ALL),特别是在感应阶段(1]。这种药物会导致各种不良事件和频繁,导致推迟或停止化疗和morbimortality。没有明确对其管理的建议。年龄是L-asparaginase毒性的主要风险因素,和肝损伤在成人比儿童更常见。这里,我们说明了一个成功的策略克服多个严重毒性L-asparaginase在感应阶段在t细胞(t)成年病人。

2。案例展示

所有被诊断为51岁的男人,没有病史,但肥胖(体重指数= 30.9公斤/米²)。他纵隔胸膜、心包、骨和胰腺传播,没有中枢神经系统的参与,正常核型,高风险国家管制当局方面相关的突变FBXW7 NOTCH1突变。

病人包括在graall - 2014研究(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02617004)。经过七天的前期的类固醇,感应阶段是由五个药物和预防中枢神经系统(CNS)参与重复鞘内注射(图1)。本机L-asparaginase管理6000剂量的UI / m2 8天,10,12,20、22日和24日。道诺霉素,值得注意的是,age-adapted剂量的类固醇和L-asparaginase送到病人46岁到60岁,与患者年龄在18岁到45岁,由于高治疗相关死亡率在最古老的病人在先前的试验中2,3]。

根据协议,病人收到了依诺肝素抗凝预防与抗凝血酶III天8和补充,如果低于60%。

从24日天胆汁郁积和共轭高胆红素血出现。多普勒超声肝脏显示未知的脂肪变性,不焦实质病变,血管病变,特别是没有门户血栓形成,一个没有任何可见的离散的肝内胆管扩张的障碍。

anti-LKM1,自身免疫性(ANCA,反核antimitochondria antismooth肌肉,和antiliver胞质类型1抗体)和病毒(病毒血症检测到乙肝病毒聚合酶链反应,丙肝病毒、巨细胞病毒、EBV, HSV 1、2点,带状疱疹,和HHV8)筛查是负面的。

经皮的几天后,再次行肝活检显示脂肪变性和胆汁淤积,提示药物毒性归因于L-asparaginase。必须指出的是,没有concomittant与常见的潜在的肝毒性药物,除了其他化疗daunorubicine和环磷酰胺等。

L-asparaginase省略了24天,病人接受建立在左卡尼汀(4.8 g一天两次),硫胺素(每天100毫克),和吡哆醇(每天250毫克)从这个日期30天。肝的进化参数与这里描述的D30感应阶段在图2。

从28天,头痛和恶心,警惕逐步下降。

30天,发热性昏迷病人,没有集中焦点的迹象。实验结果显示正常的白细胞和血小板计数。Bilirubinemia达到7折,氨血达到2倍高于正常价值,凝血酶原时间为68%,V系数86%,抗凝血酶III 46%。

脑图中显示脑静脉血栓形成的纵向内侧窦和弥漫性脑水肿。

这多因子的弥漫性脑水肿是由于肝性脑病,hyperammoniemic脑病、脑静脉血栓形成,所有的机制,都可以链接到特定的L-asparaginase毒性。

病人被送进重症监护室30天。

开始后的神经保护措施,深镇静和插管,治疗未分离肝素抗凝,和实证piperacilline-tazobactam可能吸入性肺炎,两个特定的治疗开始为了管理肝和神经缺陷:静脉注射剂量的苯甲酸钠12 g给出五天,每天和病人每日albumin-based肝透析会话的分子吸附剂为6天再循环系统(Mars)类型。

肝生物参数稳定和氨血逐渐减少,最后归一化。肝的进化参数D30和D43之间的感应阶段在图描述3;变异的胆汁酸和氨血D30 D43描绘在图4。深度镇静是停在41天,和意识提高。然而,在42天病人的病情恶化,因为急性硬脑膜下血肿。行手术,抗凝血药停了下来。几天后,胶体治疗颅内硬膜外补丁进行低血压综合症,有关CNS预防腰椎穿刺。

与此同时,完全缓解(CR)是评估在26天。

目前,患者在13个月持续缓解,与负的最小残余疾病和正常的神经系统和肝脏功能。他仍然遵循graall - 2014协议和整合和延迟强化阶段,与降低化疗剂量和频率的管理。包含在ATRIALL阶段2 substudy nelarabine-containing整合(4)患者不利oncogenetic概要文件被拒绝,由于潜在的神经毒性的药物。L-asparaginase和鞘内注射是禁忌的治疗。事实上,严重颅内低血压综合症是直接联系鞘内注射执行在感应阶段,它必须用胶体治疗硬膜外补丁。脑的照射治疗已经完成以保证CNS预防。后成就的负面微小残留病的诱导和midconsolidation,同种异体骨髓移植并不表示。

3所示。讨论

在这种情况下,多个严重和特定L-asparaginase在诱导治疗的毒性。他们导致神经失败与弥漫性脑水肿。

L-asparaginase水解天冬酰胺为天门冬氨酸和氨,使白血病细胞的关键氨基酸他们自己不能产生。L-asparaginase也疲软谷氨酰胺酶的活动。因此,通过自己的行动方式,L-asparaginase产生三个神经毒性药物:氨、天门冬氨酸、谷氨酸。这两个氨基酸可以诱导细胞死亡在中枢神经系统神经元过度刺激通过NMDA (N-methyl-D-aspartate)受体,导致细胞内钙流入和细胞凋亡。在我们的病人,谷氨酸在昏迷的发生是正常的,可能没有起到关键作用的神经缺陷。相反,氨血高,可能由于部分生产过剩,部分L-asparaginase-induced肝衰竭(5]。苯甲酸钠是降低氨血的目的。事实上,苯甲酸钠可能绕过氮的净化循环对替代不生产氨的代谢途径。之前,在我们的案例中,氨血第一稳定正常化结束后五天苯甲酸钠管理。

病人提出了一个三年级胆汁郁积和三级细胞溶解。肝毒性L-asparaginase很常见,并增加胆红素水平已报告在30 - 60%的病人接受它。在大多数情况下,肝脏毒性和高胆红素血不危及生命和解决停药后数周后(6]。最近描述(7),L-asparaginase诱发肝损伤与短延迟和明显脂肪变性,可能由于直接抑制肝蛋白质合成天冬酰胺引起的损耗。在我们的例子中,胆汁郁积是突出的,但其他可能发生异常,如细胞溶解、正弦阻塞综合症,或暴发性急性肝炎为例。这个毒性更频繁和严重的肥胖病人(8),像我们的病人。这可能与更频繁的肝脂肪变性在肥胖病人治疗的开始。肥胖也可能损害疗效L-asparaginase因为脂肪细胞释放谷氨酸盐的效力,抑制细胞引起的细胞毒性药物(9]。等级3 - 4高胆红素血的其他危险因素包括年龄和以前的高胆红素血。

面对这种情况,提出了两种治疗方法。第一个是补充左卡尼汀(硫胺素和吡哆醇)。左卡尼汀是一个赖氨酸衍生物,氨基酸参与生产的能量通过脂肪酸氧化。它显示效果在非酒精性脂肪变性,肝保护和临床前研究在小鼠模型中有关肝毒性的化疗(包括L-asparaginase)取得了可喜的成果在减少肝损伤(10]。不同机制的肝保护左卡尼汀是已知的或建议:减少脂肪的耗氧量降低肝脏和血管阻力的门户系统。L-asparaginase导致线粒体功能障碍引起的氨基酸消耗,导致未氧化的脂肪酸的积累直接负责肝损害。左卡尼汀,通过其角色在脂肪酸的新陈代谢,有助于维持正常的线粒体功能和细胞生存能力在这些异常细胞的条件下(11]。左卡尼汀的临床试验管理L-asparaginase肝毒性的存在,显示某些情况下改善肝酶的数量(12),但没有潜在的或比较研究在这种情况下肯定左卡尼汀的疗效。我们的第二个治疗肝衰竭是透析与分子吸附再循环系统(Mars)。这种治疗是目前表示严重的肝衰竭与脑病通常代表一个“bridge-to-liver移植”肝硬化患者在重症监护病房13]。它取代肝脏功能的净化胆红素、胆酸、氨、和一些细胞因子(一氧化氮、白介素、肿瘤坏死因子α等等)。在我们的病人,日常会话执行了六天。胆汁酸水平迅速下降,氨更慢。据我们所知,这是第一次报告的使用火星管理肝毒性的化疗。虽然每个组件的作用的综合策略是很难评估,苯甲酸钠和火星透析似乎大大促进了良好的生物和临床结果,与完整的神经恢复,最终成功的治疗。

在这种情况下,使用本机L-asparaginase形式。其他形式的L-asparaginase诱导治疗中存在的如聚乙二醇天冬酰胺酶。与本地L-asparaginase相比,聚乙二醇形成同样的毒性和成人患者似乎并不减少有毒14,15]。的确,超过三分之一的病人面对3到5年级肝毒性与聚乙二醇天冬酰胺酶。

道诺霉素主要伴随药物常见的肝毒性。它可能扮演了一个角色在肝脏功能障碍在我们的病人因为这种药物有直接的肝毒性。肝脏损伤由于道诺霉素不同严重程度从轻微、短暂,无症状的肝酶海拔急性肝衰竭由于正弦阻塞综合症。然而,时间、类型和严重肝功能异常表明它是更多的归因于L-asparaginase。

4所示。结论

神经系统缺陷下L-asparaginase化疗对所有可能源于复杂的毒性。Albumin-based透析(火星)和补充左卡尼汀,硫胺素,和吡哆醇应该讨论在肝性脑病的情况下,随着限制hyperammonemia苯甲酸钠。我们认为这种创新的方法证明是有效的在危及生命的L-Asparaginase毒性。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者感谢皮埃尔博士Broue(小儿肝脏病学部门)和莱昂纳多Astudillo博士(内科部门),图卢兹大学医院,他们的专长宪法代谢异常和贡献处理设计。

引用

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