获得性血友病(缺FVIII)与乳头状甲状腺癌:重组猪FVIII治疗

文摘

获得性血友病(啊哈)是一种少见的自身免疫性疾病引起的第八因子的自身抗体(FVIII)。它有一个高死亡率由于出血并发症。FVIIa-based绕过代理的第一线治疗但并不总是有效的。重组猪(rp) FVIII (Obizur®)最近被批准用于抢救治疗,但却缺乏循证信息有效性。我们报告一个例乳头状甲状腺癌与啊哈恶性肿瘤,回应了一剂rpFVIII后与FVIIa-based绕过产品未能达到止血。

1。案例展示

一个71岁的亚洲男性向加州大学圣地亚哥分校医学中心与广义身体瘀伤,断断续续的牙龈出血、血尿、鼻衄为一个月。他的病史是非凡的转移性乳头状甲状腺癌,三年前被诊断出。他接受了全甲状腺切除术、放疗和立体定向放射治疗,并接受ulixertinib(生物医学山谷发现,堪萨斯州,美国),一个实验ERK1/2激酶抑制剂,为晚期实体肿瘤患者临床试验协议。病人没有之前的个人或家庭成员的出血问题,并不在抗凝。在急诊科表示,病人报告后急性右腹股沟疼痛机械下降。他的体格检查是重要的弥漫整个腹部无瘀点瘀斑或明显紫癜。右髋关节展示温柔触诊。实验室研究显示11.6 g / dL的血红蛋白,正常的凝血酶原时间(PT),延长活化部分凝血酶原时间(aPTT)(107.4秒)与1% FVIII等离子体活动,和贝塞斯达57 FVIII抑制剂效价单位(BU)。腹部计算机断层扫描(CT)扫描显示右髂腰肌血肿(数据1(一)和1 (b))。他承认和接受rhFVIIa享年90岁μg·公斤⁻¹每两个小时和红细胞输血在接下来的2天。然而,他的血红蛋白继续下降到7.7 g / dL。由于反应迟钝rhFVIIa,病人转向FEIBA(75单位/公斤,每天2 - 3次)2天。他血红蛋白继续下降到7.4 g / dL尽管输血与髂腰肌出血增加后续的CT扫描(数字1 (c)和1 (d))。此时,rpFVIII在100单位/千克管理(标明剂量的一半),立即停止了流血基于临床评估(没有新的出血的迹象)和血红蛋白稳定。同样,没有额外的要求输血。FVIII等离子体活动后不久注入rpFVIII并不可用,但24小时后,血浆活动高于预测是基于一个假设8个小时的半衰期为外生rhFVIII实际预测与大约25%(49%),表明一个适当的响应和低rpFVIII可交叉反应的抗体的可能性。病人出院第二天到转入专业的护理所的。大剂量强的松(大约1毫克/公斤= 80毫克/每天)发起的第一天住院治疗。出院后,病人继续为一个月,接受大剂量强的松根除抑制FVIII抗体。此后,缓慢的锥形实施(减少10毫克/每日/周)。筛选之前收集的等离子体rpFVIII管理局证实没有anti-porcine FVIII抗体(专用测试,夏尔药品)。

15周后,病人在UCSD血友病和栓塞治疗后的右膝疼痛中心机械下降。实验室研究显示,116% FVIII FVIII抑制剂浓度测定的活动< 0.4 U。医疗点肌骨超声(POC MSKUS)的右膝suprapatellar semicompressible性内容,外侧和内侧角落。共同愿望未能收回流体由于高电阻。这些结果与血液凝固在关节空间。常规MRI评估其他急性损伤和异常没有透露也缺乏一个积液(图确认2)。与正常FVIII活动的水平,这一发现使急性关节积血因伤缺和挥之不去的FVIII较少尽管出血仍然难以捉摸的确切时间点。另外,规范化FVIII活动水平排除临床相关的发展,可交叉反应的anti-porcine FVIII抗体。

图3描述了病人的时间表和课程的管理从诊断开始直到抑制剂根除。

这个案例表明,早期干预与rpFVIII啊哈可能是一个有价值的策略。它还强调POC的有用性MSKUS肌肉骨骼嗜血出血的管理。

2。讨论

获得性血友病(啊哈)是一种罕见的和潜在的致命性出血疾病。它是由循环第八凝血因子的自身抗体(FVIII),导致抑制血管性血友病因子VIII因子结合,激活因子IX,或带负电荷磷脂(1]。啊哈范围在0.2和1.0之间的发病率情况下每年每一百万人(2]。与高死亡率的预后差在确诊后的头几个月(9 - 27%),并存病,先进的病人年龄、出血的位置和严重程度(3- - - - - -5]。管理通常是具有挑战性的由于延迟诊断的理想功效FVIIa-based绕过代理,导致致命的出血并发症(6,7]。

免疫介导的自身抗体的发展对FVIII啊哈与各种临床疾病相关。高达50%的病例是特发性(8,9]。在另一半的情况下,发展自身抗体与固体或血液肿瘤、自身免疫性疾病,怀孕,或药物的影响(尤其是抗生素和干扰素)(10]。然而,定义机制啊哈的发展仍然不佳。

啊哈的管理主要包括两个部分:努力实现及时止血和自身抗体(“抑制剂”)根除。止血治疗控制包括plasma-derived或重组FVIIa绕过代理的使用,即八因子抑制剂绕过活动(FEIBA®、百特医疗公司,迪尔菲尔德,,美国)或重组人类(rh) FVIIa (Novo七;丹麦诺和诺德公司/ S, Bagsvaerd)。这两种代理实现止血通过生成凝血酶缺乏FVIII出血[现场11,12]。然而,他们有不同的生化特性、成分、药物动力学。虽然FEIBA 4 - 7小时的半衰期较长,rhFVIIa的半衰期约2小时(13,14]。这些代理商都没有一个可靠的生物标志物与临床疗效相关,流血控制无法实现在所有的病人10,15]。此外,代理相关的血栓栓塞事件的风险,尤其是在啊哈患者经常年长,并存病(16- - - - - -18]。

RpFVIII 2014年食品和药物管理局批准的救助治疗啊哈严重出血的患者。RpFVIII是1448氨基酸异质二聚体的分子质量170 kDa。其B-domain部分删除,允许功能凝血FVIII而防止失活的人类anti-FVIII循环抗体。推荐的rpFVIII初始剂量是200 U /公斤。治疗FVIII活动水平通常是实现目标FVIII含量> 25%,保持与间歇rpFVIII政府直到出血解决。这种新疗法的优点中并没有相关的严重不良事件,血栓事件,过敏反应,或血小板减少注册研究(10]。此外,FVIII水平可以直接监控评估其有效性。然而,它的批准是基于可用的患者只有28小现实世界的经验研究[19,20.]。

从个人的经验,它是假定血友病专家rpFVIII可能比FVIIa-based绕过产品更有效。如果正确,那么rpFVIII可能第一剂使用,但它通常不是。尽管rpFVIII显示了出色的功效,它很少被认为是作为一线治疗由于成本每剂。一剂的成本rpFVIII每推荐标签(200 U /公斤)大约是10倍高于单一剂量的FVIIa-based绕过产品。然而,在一些报道,恢复止血获得较低剂量的100 U /公斤rpFVIII [21,22];这是真正的在我们的病人。基于这些经验,我们推测意义pharmacoeconomic储蓄获得的可能是如果rpFVIII利用一线,不仅保留多个剂量的FVIIa-based绕过代理也缩短住院治疗。

与此同时,尽管它不是常见的先天性血友病,关节积血和肌肉出血可以发生在啊哈2]。因此,及时诊断指导有效的医疗管理是至关重要的。最近,我们报道的敏感性MSKUS诊断关节积血超过MRI的敏感性,这是一个被广泛接受的“参考标准”(23]。使用POC MSKUS允许准确、快速检测肌肉骨骼出血在诊所设置(24- - - - - -26]。在这种情况下,准确诊断是自信的关键诊断缺乏关节积血面对等离子体FVIII正常化水平,从而防止潜在的凝血和止血剂仅根据临床认知干预。这些观察结果说明POC的实用性MSKUS检测肌肉骨骼不仅在先天性血友病出血还在啊。

3所示。摘要和结论

病人是一个罕见的例子啊,诊断急性危及生命的出血的设置与一个低剂量的成功管理rpFVIII经过多次剂量的FVIIa-based绕过代理。治疗之后,成功根除免疫抑制性FVIII抗体。这种情况下强调啊,各种新的方面管理包括POC的有用性MSKUS快速检测的关节和肌肉出血。最重要的是,它强调rpFVIII的功效,建议一线使用,而不是作为救援代理啊哈管理可能是一个有利的策略。

同意

告知病人得到书面同意。

信息披露

数据收集是通过加州大学圣地亚哥分校(UCSD)人类研究保护计划。

的利益冲突

从夏尔制药AvD已收到咨询费。作者宣称没有利益冲突。

引用

1. d . w . Sborov g·m·罗杰斯,“我如何管理获得性血友病患者。”英国血液学杂志》,卷161,不。2、157 - 165年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. l . n . Boggio·格林,“获得性血友病。”在临床和实验血液学检查,5卷,不。4、389 - 404年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. p·w·柯林斯,s . Hirsch t . p . Baglin et al .,“获得性血友病在英国:2年英国血友病的国家监测研究中心医生的组织。”血,卷109,不。5,1870 - 1877年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. h . Zeitler g . Goldmann:马夸特医生,g . Ulrich-Merzenich”患者获得长期的结果haemophilia-a monocentre临时分析82名患者,”动脉粥样硬化补充剂,14卷,不。1,第228 - 223页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. d .绿色和k·莱希,”215年的一项调查non-hemophilic VIII因子抑制剂的患者,”血栓和止血法,45卷,不。3、200 - 203年,1981页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. p . Knoebl·马可·f·Baudo et al .,“人口和临床数据的获得性血友病A:结果从欧洲获得性血友病登记(EACH2)”血栓和止血法杂志》上,10卷,不。4、622 - 631年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 美国:萨利赫和j.y. Wan抑制剂对VIII因子在癌症患者,”癌症,卷91,不。6,1067 - 1074年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m . Franchini和p . m . Mannucci“获得性血友病A: 2013更新”Thromb止血法,卷110,不。12日,第1120 - 1114页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m . Cugno r . Gualtierotti, a·泰德斯和p . l . Meroni“自身抗体凝固因素:从病理生理学诊断和治疗,”自身免疫的评论,13卷,不。1,40-48,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. m . Franchini g . Castaman a科波拉et al .,“收购的凝血因子抑制剂:AICE诊断和管理建议,“输血,13卷,不。3、498 - 513年,2015页。视图:谷歌学术搜索
11. p . l . Turecek k . Varadi h . Gritsch h·p·施瓦兹,“FEIBAR:模式的行动,”血友病,10卷,不。2,3 - 9,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. m·霍夫曼和d·m·梦露III”,高剂量的作用因素Vlla止血(FVIIa)在细胞模型中,“Disease-a-Month卷,49号1、14号至21号2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. k . Varadi c . Negrier大肠Berntorp et al .,“监视与凝血酶生成FEIBA试验的生物利用度,”血栓和止血法杂志》上,1卷,不。11日,第2380 - 2374页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. A·维拉s Aronis m . Morfini et al .,“药物动力学活性重组凝血因子VII (NovoSevenR)与血友病儿童和成人,“血友病,10卷,不。4、352 - 359年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. J.-Y。Borg, c . Negrier i Durieu et al .,“FEIBA治疗获得性血友病A:前瞻性多中心的结果法国“FEIBA在l 'hemophilie acquise”(FEIBHAC)注册表”血友病,21卷,不。3、330 - 337年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m·霍夫曼和y Dargaud”,绕过代理机制和监测治疗,”血栓和止血法杂志》上,10卷,不。8,1478 - 1485年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. h·j·埃利希、m . j . Henzl和e·d·Gomperts”VIII因子抑制剂绕过安全活动(FEIBAR): 10年期编译的血栓性不良事件,“血友病,8卷,不。2、83 - 90年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. k·a·奥康奈尔j·j·伍德,r . p .明智的,j . n . Lozier和m·m·布劳恩“血栓栓塞后不良事件使用重组人凝血因子VIIa,”《美国医学会杂志》,卷295,不。3、293 - 298年,2006页。视图:谷歌学术搜索
19. p·w·柯林斯,e·查尔默斯·d·p·哈特et al .,”因素的诊断和治疗先天性血友病第八和第九抑制剂:(第四版)。英国血友病中心医生组织。”英国血液学杂志》,卷160,不。2、153 - 170年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. A . Huth-Kuhne f . Baudo p·柯林斯et al .,“国际建议获得性血友病患者的诊断和治疗,”Haematologica,卷94,不。4、566 - 575年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m·d·塔伦蒂诺黄瓜,b . Hardesty j·c·罗伯茨和m . Sholzberg”重组猪序列VIII因子(rpFVIII)获得性血友病A:七病人,其使用的实际临床经验”血友病,23卷,不。1,25-32,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. m . Stemberger, p . Mohnle j . Tschop l·奈伊m . Spannagl和m . Reincke”成功出血控制重组猪血因子减少加载剂量两个获得性血友病患者和绕过代理治疗的失败,”血友病,22卷,不。5,pp. e472-e474, 2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. 阮,x, y, j . Du e . y . Chang和a·冯·伽尔斯基,“肌肉骨骼关节内的出血检测超声波:一个高度敏感的影像学特征与常规磁共振成像相比,“血栓和止血法杂志》上,16卷,不。3、490 - 499年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j . A .阿斯纳尔s Perez-Alenda m . Jaca et al .,“Home-delivered超声监测治疗血友病的haemarthrosis回家,”血友病,21卷,不。2,pp. e147-e150, 2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. f . Baudo p·柯林斯,A Huth-Kuhne et al .,“获得性血友病出血管理:结果从欧洲获得性血友病(EACH2)注册中心,“血,卷120,不。1,39-46,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. a . Ceponis Wong-Sefidan, c . s .玻璃,和a·冯·伽尔斯基,“快速肌肉骨骼超声波在成人血友病患者痛苦的事件,“血友病,19卷,不。5,790 - 798年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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