卡式肺布妥昔单抗维多汀治疗期间的肺炎1例报告并文献复习

抽象

Brentuximab vedotin（BV），抗CD30抗体药物缀合物，已在临床实践中被越来越多地使用，并且关联到药物较不常见的不良事件没有得到很好的说明。此外，机会性感染已经被报道，并且在使用BV后免疫重建数据缺乏。作者描述了一个45岁的男子与霍奇金淋巴瘤的接收BV自体造血干细胞移植后巩固治疗的情况。经过九个月的整合与BV的，病人出现呼吸障碍的特征是发热，寒战，呼吸困难，低氧血症，肺炎由卡式肺（PJ）是通过支气管肺泡灌洗支气管镜检查确诊。尽管事实上，有使用药物有关的患者感染的预防没有具体的建议，我们想提请谁使用药物有关的机会性感染，如肺炎PJ的风险专业人士的关注。

1.介绍

卡式肺（PJ）已知会导致威胁生命的肺炎在免疫功能低下患者的机会性感染，并与大量的发病率和死亡率有关[1,2]。其在接受靶向治疗的患者发病率尚未确定，但造成这些药物的免疫细胞功能异常可能与开发PJ肺炎的风险增加有关。Brentuximab vedotin（BV）是针对CD30的抗体 - 药物偶联物已经越来越多地被用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）的和其它淋巴疾病[3.]。

尽管是一个耐受性良好的药物，机会性感染已报道在接受BV治疗的患者。PJ肺炎，然而，是罕见的，只有少数病例已在文献报道[4,5]。此外，该药物在这种感染的发生中所起的作用以及如何最好地预防这种感染，在很大程度上尚不清楚，而关于长期使用BV后免疫重建的资料也缺乏。

在此，我们与HL经受BV治疗的患者报告PJ肺炎的情况下，随后以这种感染的BV相关的敏感性的讨论，并建议办法接触到药物的患者。

2.病例报告

男性，45岁，无相关病史，2014年8月以持续干咳、发热、盗汗为主诉。在此期间，他多次寻求紧急医疗援助，并接受经验性抗生素治疗，但没有改善。更详细的调查使用胸部计算机断层扫描(CT)显示胸部淋巴结疾病;宫颈淋巴结的切除活检与混合细胞一致，典型的HL (CD20阴性、CD3阴性、CD30阳性、CD15阴性和PAX5阳性)。正电子发射断层-计算机断层扫描(PET-CT)进行分期，显示受累于肺动脉上淋巴结和肺动脉内淋巴结，未受累于结外淋巴结，与Ann Arbor b期疾病一致。

患者接受了阿霉素、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪(ABVD)的联合化疗。两个周期后，PET-CT扫描为阴性;他接受了6个周期的ABVD治疗;然而，治疗后PET-CT扫描仍为阴性。

不幸的是，5个月后，也就是2015年1月，一次CT筛查发现了髂及腹膜后淋巴结病。新的活组织检查显示他的HL复发。然后他接受了异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷(ICE)的二线治疗;然而，两个周期后疾病仍然难以治愈。基于吉西他滨的三线治疗获得成功，2015年4月通过单采造血干细胞。两个周期后磁共振扫描显示完整的响应(多维尔得分,2),和病人是指作者的服务为自体造血干细胞移植(HSCT)整合疗法。

The autologous transplant was performed following a conditioning regimen with carmustine, etoposide, cytarabin and melphalan (BEAM) in May 2016. His transplant course was unremarkable, and neutrophil engraftment occurred 10 days later. A posttransplant PET-CT scan revealed persistent complete response.

Because the disease had relapsed <12 months after the completion of frontline therapy, the patient was started on BV according to the brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA) study, as posttransplant consolidation in July 2016 [6]。他收到了BV 1.8毫克/公斤每3周1次,共16个剂量。

2017年4月，患者服用BV 10剂后出现打喷嚏、干咳、吞咽困难等症状，但无呼吸困难、胸痛等相关症状。检查结果显示，他的全血细胞计数或急性炎症标志物均未出现异常，胸部CT扫描正常。开始用左氧氟沙星和奥司他韦经验性治疗上呼吸道感染，症状部分好转。聚合酶链反应(PCR)检测呼吸道病毒是负数;因此，奥司他韦被停用。两周后，患者出现发热、寒战、呼吸困难和虚弱的症状回到作者中心。他的体格检查显示呼吸率为28次/分钟，低氧血症(动脉血氧分压为69毫米汞柱)，肺听诊有咯吱声。未见腺病变。

On admission, a repeat workup revealed a hemoglobin level of 10.8 g/dL (108 g/L), leucocytes 4670/mm^3.（嗜中性粒细胞3540个/ mm^3.和淋巴细胞650 /毫米^3.),血小板计数105000 /毫米^3.,和a lactate dehydrogenase level of 740 U/L (normal range, 240–480 U/L). A chest CT scan revealed areas of parenchymal consolidation and diffuse ground-glass opacities in both lungs, with predominantly peribronchovascular distribution in the upper and middle fields (Figure1)。他开始经验性治疗piperacillin-tazobactam每6小时(4.5克),奥司他韦(75毫克每天两次)和甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑(甲氧苄氨嘧啶17毫克/公斤/天)。行支气管镜支气管肺泡灌洗，甲苯胺蓝染色PJ阳性，PCR分析。

对肺预防是在患者的嗜中性粒细胞移植的时间根据机构指引发起移植后的2016年6月。然而，病人已经停止了它自己由于对前两个月的胃肠道不良反应。The last CD4 lymphocyte count available from the patient in March 2017 was 317 cells/mm^3.。

与磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶21天的疗程后,病人经历了完整的预防临床恢复和重新启动。

3.讨论

BV是一种偶联于细胞毒剂单甲基auristatin-E的单克隆抗体，靶向cd30阳性细胞[7]。2011年获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，用于治疗复发或难治性经典HL和间变性大细胞淋巴瘤。2015年，FDA根据AETHERA III期试验的结果，将其适应症扩展为复发或进展风险高的经典HL患者自体HSCT后的巩固治疗[6,8]。

除了BV对肿瘤细胞的直接毒性外，它是如何影响免疫系统的，目前还不清楚。CD30的正常表达高度限制在相对较少的活化B细胞和T细胞以及一小部分嗜酸性粒细胞中，这表明使用BV是一种选择性的治疗策略，对免疫功能的干扰有限[3.]。然而，我们无法找到有关BV患者免疫异常和免疫重建的数据。因此，在这一人群中机会性感染的风险仍不清楚，这就需要在治疗期间和治疗后进行特异性的抗菌预防。

尽管关于严肃和/或机会性感染，如口腔念珠菌病和肺炎PJ风险药品标签上的警告，预防建议没有具体的。尽管如此，还是建议患者应该治疗这些疾病的出现期间仔细监测。在第一阶段的药物的III期临床试验，据报道，在postautologous造血干细胞移植的背景下，感染预防标准的国际准则，包括PJ肺炎，随访[6]。

自最初的研究以来，BV在临床试验中越来越多地用于治疗淋巴增生性疾病和其他疾病(如移植物抗宿主病)。由于其使用越来越频繁，不良事件的报道也越来越一致。目前报道的最常见的不良事件，典型的1级或2级严重程度，是疲劳、发热、腹泻、恶心、中性粒细胞减少和周围神经病变。虽然部分病人出现上呼吸道感染，但很少有肺炎病例报告[7]。

据我们所知，只有两种情况PJ肺炎可能与BV利用已经公布。在发表在2012年的一份报告，涉及25名严重预处理患者异体移植后复发CD30阳性HL谁收到BV，据报道在六（24％）患者至少3级的感染性不良反应事件。其中一个病人经历了3级呼吸道感染，想必PJ肺炎但无实验室确诊[4]。第二种情况下报道了11例与前线BV-利妥昔单抗，环磷酰胺，阿霉素，和泼尼松疗法治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤队列;然而，并没有描述的诊断方法[5]。与这些病例不同的是，我们病例的肺细胞增多症的诊断是基于甲苯胺蓝染色两种实验室方法，具有较好的阳性预测值，诊断没有疑点。此外，没有关于这些先前报告的患者在诊断感染时使用预防措施的信息。

在AETHERA研究中，BV组中最常见的治疗中出现的不良事件为外周感觉神经病变。Severe infections (grade ≥ 3) were reported in 11 (7%) patients in the BV group and nine (6%) patients in the placebo group, with no cases of pneumocytosis reported. Similarly, no infections were reported in multiple articles, describing the experience with BV in many countries around the world.

进行性多灶性白质脑病（PML）的情况下，因为BV的批准，这促使另外一个警告的药物标签强调这种潜在的风险[已报告9]。与PJ感染相关的生理病理，类似于参与PML的John Cunningham多瘤病毒，主要与CD4 t细胞介导的免疫缺陷有关，尽管先天和体液免疫机制也可能在宿主对这些病原体的防御中发挥作用[10]。因此，假设接受BV治疗的患者发生PML和PJ肺炎的风险增加是合理的。

然而,这是不可能坚持使用BV和之间的因果关系的发展PJ肺炎作为多个风险因素与此同时存在于这些病人,如淋巴恶性肿瘤化学治疗,HSCT,都是潜在的混杂因素在评估之间的联系PJ感染和BV。

因此，给定的高发病率和pneumocytosis的潜在死亡，这份报告提出了意识，在接受BV，定义为预防真正需要的患者进行连续风险肺感染。一项全球调查研究pneumocytosis的特定情况下的患者暴露于BV可澄清这种潜在的严重不良事件的实际大小。

同意

本病例报告中所描述的患者同意公布匿名细节。

利益冲突

作者声明，他们没有利益冲突。

参考

1. G. Maschmeyer, J. Helweg-Larsen, L. Pagano, C. Robin, C. Cordonnier，和P. Schellongowski， "治疗的ECIL指南卡式肺肺炎在非HIV感染的血液病人。”杂志抗菌化疗卷。71，没有。9，第2405至2413年，2016。视图:出版商网站|谷歌学术
2. C. Cordonnier, S. Cesaro, G. Maschmeyer等人，"卡式肺肺炎:仍然是血液恶性肿瘤和干细胞移植患者的一个担忧，”杂志抗菌化疗卷。71，没有。9，第2379至2385年，2016。视图:出版商网站|谷歌学术
3. s.m. Ansell， " Brentuximab vedotin， "血卷。124，没有。22，第3197-3200，2014。视图:出版商网站|谷歌学术
4. A. K. Gopal, R. Ramchandren, O. A. O 'Connor等，" brentuximab vedotin治疗异基因干细胞移植后复发霍奇金淋巴瘤的安全性和有效性，"血卷。120，没有。3，第560-568，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
5. a·l·e·布德Halwani c a Yasenchak et al .,”进行第二阶段的研究结果brentuximab vedotin与RCHP中高级/高风险患者的一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)”血卷。128，没有。22，第104，2016。视图:谷歌学术
6. C. H. Moskowitz, A. Nademanee, T. Masszi et al., “Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma at risk of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial,”柳叶刀第385卷，no。9980, 1853-1862页，2015年。视图:出版商网站|谷歌学术
7. A. Younes, N. L. Bartlett, J. P. Leonard等，“Brentuximab vedotin (sgnn -35)治疗复发cd30阳性淋巴瘤，”新英格兰医学杂志卷。363，没有。19，页。1812年至1821年，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
8. R. A.德的Claro，K.麦金，五Kwitkowski等人，“美国食品和药物管理局批准摘要：用于治疗复发型霍奇金淋巴瘤或复发性全身性间变性大细胞淋巴瘤的治疗brentuximab vedotin”临床癌症研究卷。18，没有。21，第5845-5849，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
9. K. R. Carson, S. D. Newsome, E. J. Kim等，“布伦妥昔单抗维多丁治疗与进行性多灶性白质脑病:南方网络不良反应(声纳)计划5例报告”，癌症卷。120，没有。16，第2464至2471年，2014。视图:出版商网站|谷歌学术
10. F. Gicliotti, A. H. Limper和T. Wright的《肺囊虫》冷泉港医学展望第4卷第2期12，文章编号a019828, 2014。视图:出版商网站|谷歌学术

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